内皮细胞损伤和血管张力改变易感基因

1．肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor－alpha，TNF－α）基因　肿瘤坏死因子是体内具有广泛生物活性的细胞因子，根据其来源和结构不同，可分为TNF－α和TNF－β。编码TNF的基因位于6号染色体的主要组织相容性复合物中。TNF基因与MHC基因紧密连锁，包含若干多态性位点。近年来研究显示TNF及其受体具有多态性，与许多TNF水平特征性增高的免疫性疾病、感染、肿瘤等有密切关系。TNF－α在子痫前期及子痫的发病中有重要的作用，参与该病的发生发展。研究发现子痫前期及子痫患者胎盘组织、血浆、羊水中TNF－α浓度水平均显著升高，且TNF－α与溶血、肝酶升高、血小板减少综合征（hemolysis、elevated liver enzymes low platelets syndrome，HELLP）高度相关。子痫前期及子痫患者外周血及胎盘TNF－α及其受体基因表达频率增加，造成TNF－α合成增多，诱发血管内皮损伤机制。

目前国际上关于TNF－α基因多态性与子痫前期及子痫关系的研究集中在－308位点和－850位点。Wilson等首先报道了TNF－α基因启动子区域内转录起始位点上游第308位点的双等位基因多态性。TNF－α基因－308位点基因多态性对转录具有影响，TNF－α基因－308位点的碱基突变影响了TNF－α的产量而增加了个体发生子痫前期及子痫的危险性。Kato等于1999年第一次发现TNF－α启动子区域第850位由胞嘧啶C到胸腺嘧啶T的替换形成的多态性位点，该位点的多态性与多种疾病发生有关。对于－850位点突变在子痫前期及子痫中的保护性作用，目前尚未探明，可能它引起的TNF－αmRNA转录活性的改变，而使TNF－α产生减少，具体机制有待进一步的研究。另外，由于TNF基因位于HLAⅢ基因内，与HLAⅠ类及Ⅱ类抗原基因相邻，TNF基因与HLA的某些单倍体有连锁不平衡现象存在，HLA复合体具有高度的多态性，HLA其他基因的多态性可影响TNF的活性，其具体机制尚不明确。

2．血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）基因　人血管紧张素原是由452个氨基酸构成的球状糖蛋白，随糖基化程度的不同分子量为55～65kDa。人AGT基因全长13kb，含5个外显子和4个内含子，AGT是肾素作用的底物。在血循环，它被肾素水解生成无活性的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ，10肽），后者在肺等器官内皮细胞血管紧张素转化酶（angiotensinⅠconverting enzyme，ACE）作用下，从AngⅠC端切除两个氨基酸生成具有血管收缩活性的8肽，即血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。血管紧张素Ⅱ除具有刺激血管收缩引起血压升高的作用外，还具有促进醛固酮分泌，引起Na＋潴留活性。由于ACE催化的反应不是限速反应，因此，作为RAS酶系中第一步限速反应底物的AGT，在AngⅠ及AngⅡ的生成以及血压调节及高血压的形成上具有十分重要的作用。

AGT的合成不仅受激素的调节，更主要的是受基因转录水平的调控。已发现几种顺式作用因子和反式调节元件影响AGT基因的转录。迄今已经在AGT基因内含子、外显子和调控序列发现了多种基因变异。AGT基因蛋氨酸（Met　235）多态性与子痫前期及子痫发病密切相关。其中MM型子痫前期及子痫发病率下降，TT型妇女20%发生子痫前期或子痫。随着等位基因T的增加，患子痫前期或子痫的危险性显著增加。此外，AGT基因28位核苷酸存在C－T碱基突变导致第10位氨基酸发生亮氨酸－苯丙氨酸改变与子痫前期及子痫发病有关；AngⅡ1型受体（AT－1）主要突变区有573、1062、1166等位点上，其中573T突变与子痫前期及子痫有关。

3．ET和NO基因变异　ET是强血管收缩因子，NO由血管内皮细胞内eNOS调控合成，被认为是调节血管扩张最强的因子。ET和eNOS基因也是子痫前期及子痫的易感基因。子痫前期及子痫患者胎盘中ET mRNA显著升高可造成缩血管因子合成增加，血管张力增高。eNOS基因外显子7的第894位点上G－T的单核苷酸多肽性可引起Glu298Asp的置换，298Asp等位基因的纯合子产生低水平NO，因此子痫前期及子痫发生的危险性增高。患者血清亚硝酸盐（NO2－）／硝酸盐（NO3－）含量低于正常孕晚期妇女，并且与血压呈负相关。大量动物实验表明，连续给予一氧化氮合成抑制药，可产生子痫前期动物模型，出现高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿宫内发育迟缓等症状。