凝血系统改变

实验室检查发现，30%的患者出现凝血酶原时间延长，部分患者的凝血时间、部分凝血酶原激活时间升高。内皮细胞受损后，组织因子（tissue factor，TF）大量表达，激活外源性凝血途径，启动凝血瀑布式反应，凝血因子及血小板功能明显增强，而抗凝血因子如抗凝血酶－Ⅲ（AT－Ⅲ）、纤溶酶（PL）、纤溶酶原（PLG）和组织性纤溶酶原激活物（t－PA）活性降低。高水平的凝血及纤溶平衡动态被打破，更具有血栓形成倾向，是易出现DIC的病理基础。

1．凝血系统　子痫前期患者内源性和外源性凝血功能均增强，内源性凝血因子（FⅡ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ）的水平显著高于正常妊娠妇女。当凝血酶被激活时肽键Arg273－Thr274及Arg322－Ile323同时被激活，从N端释放片段AIa1－Arg273，即F1＋2，该片段由273个氨基酸组成，分子量为35　000，理化性质稳定，反映凝血激活方面优于FPA、抗凝血酶－Ⅲ蛋白C及蛋白S，其增高见于各种原因引起的高凝状态。可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）是纤维蛋白在凝血酶的作用下脱去纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB）后形成的纤维蛋白单体，由于其自身结构特点，容易相互黏附形成以共价键结合的可溶性复合物，是高凝状态的敏感指标。可增加血液黏度，易沉积于血管内皮。子痫前期患者分娩期［F（1＋2）］及SFMC显著升高，提示高凝。

第八因子相关抗原多聚体（Von Willebrand Factor，vWF）有保护、稳定和调节第八因子的作用。内皮细胞激活导致vWF释放增多，通常新产生的vWF由体内的金属蛋白ADAMTS13灭活，HELLP综合征患者循环中激活vWF较正常孕晚期妇女高2．1倍，vWF前体升高1．7倍，ADAMTS13水平降低，但与对照组相比无显著差异。结果提示ADAMTS13减少导致的vWF升高可能参与HELLP综合征患者高凝状态、血小板降低、血栓性微血管病的发生。

有资料显示，轻度子痫前期患者的因子Ⅷ生物活性、因子Ⅷ抗原的比率下降先于临床症状出现之前，并发现比率和血小板计数下降与胎儿预后相关。

纤维蛋白是与血管内皮细胞基底膜有关的糖蛋白，子痫前期患者的血清纤维蛋白水平升高，可能与血管内皮损伤导致的血凝异常有关。如出现纤维蛋白原降低，提示发生胎盘早剥或胎儿死亡等导致凝血因子大量消耗的并发症。硫酸镁对子痫前期患者的高凝状态无改善。

一些凝血因子的缺乏或基因突变所导致的机体高凝状态称为血栓形成倾向。可能与早发型子痫前期的发病有关，血栓形成倾向的患者如合并严重子痫前期，发生急性肾衰、弥散性血管内凝血、围生期死亡的危险性均显著增加。最常见的遗传性血栓形成倾向，包括APC抵抗、因子ⅤLeiden突变、凝血酶原20210A突变、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变等。

2．抗凝血系统及纤溶系统　子痫前期患者凝血改变与病情密切相关，有人曾建议将凝血及纤溶水平作为终止妊娠指标，deltaPlt＞－6．0×104μl，D－dimer＞4μg／ml，AT活性＜79%，TAT＞26ng／ml，PIC＞1．2μg／ml，尤其是deltaPlt及D－dimer更为重要。

子痫前期患者的AT－Ⅲ显著低于正常孕妇及妊娠合并原发性高血压患者，患者血凝亢进后使活化的Ⅹ因子和凝血酶生成增多，这些活化的凝血因子与抗凝血酶－Ⅲ结合，形成复合物而灭活，因此凝血酶－Ⅲ下降是子痫前期血凝亢进的表现。

子痫前期患者的血浆蛋白C（activated protein C，APC）、游离蛋白S（PS）、血栓调节蛋白也显著降低，提示抗凝系统的代偿性活跃。纤溶酶原抑制物复合物（PIC）水平升高。20%的子痫前期患者出现血纤维蛋白降解产物升高（一般10～40μg／ml）。凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）是凝血酶与抗凝血酶－Ⅲ以1∶1相结合的复合物，可使凝血酶灭活，患者血浆TAT水平升高反映了凝血酶的生成和活性增高。

D二聚体（D－dimer，DD）是纤维蛋白的一种特异降解产物，其在血浆内含量的增高反映纤溶活性增强，是一项监测纤溶活性有价值的指标。正常妊娠晚期孕妇血浆DD含量明显高于正常非孕妇女，原因是t－PA增加的幅度大于PAI－1增加的幅度，导致妊娠晚期孕妇纤溶功能增强，并与机体的高凝状态处于高水平的动态平衡。产后5～6d，由于t－PA增高和PAI－1的降低，纤溶更加活跃，有利于清除螺旋动脉和静脉窦内的血栓，加速子宫内膜的再生和修复。与正常妊娠晚期孕妇相比，大部分妊娠期高血压疾病患者血浆DD含量增高更为明显，此时凝血与纤溶基本保持平衡，t－PA及尿激酶型纤溶酶原激活物（u－PA）活性均显著升高，提示内源性纤溶全面激活。但重症患者t－PA活性降低，并与病情的严重程度成反比，同时，PAI－1活性增强，机体处于高凝低纤溶状态，从而出现DIC的亚临床或临床表现。

3．血小板　子痫前期及子痫患者中有1／3病人的血小板计数有不同程度的下降，并发HELLP综合征后的主要临床表现为血小板减少。子痫前期患者可突然出现血小板减少，从发病持续到分娩。分娩后血小板数量可逐渐恢复，3～5d内恢复至正常水平。血小板减少的发病率及严重程度与其病程及病情有关。血小板可低至10×109／L，提示病情严重，多数病例须终止妊娠，否则血小板将继续降低。多数患者有出血倾向，表现为血尿、血便、黏膜出血、齿龈出血等。

Thiaga的研究显示，子痫前期患者及其新生儿均存在血小板减少，而Pritchard的分析显示即使子痫前期患者存在严重的血小板减少，其胎儿及新生儿均未发现血小板减少。新生儿的血小板减少与缺氧酸中毒及脓毒血症有关。血小板减少可使母儿的死亡率及患病率升高。

血小板减少的原因可能是患者血小板的激活及消耗增加，妊娠期高血压疾病时，血管痉挛性收缩导致血管内皮受损、胶原暴露、血管性假性血友病因子（vWF）合成和分泌增加、前列环素／血栓素A2（PGI2／TXA2）平衡失调，使血小板迅速黏附于胶原上并聚集，形成血小板血栓，继而发生血小板数量下降和红细胞破裂。同时其生成也增加，子痫前期合并血小板减少的患者，其凝血蛋白（存在于巨核细胞内，促进血小板增殖的细胞因子）水平升高。血小板激活后释放出缩血管物质，如血栓素A2（thromboxane，TXA2）、内皮素（endothelin，ET）等引起血管收缩，促使血管内皮的进一步损伤。

溶酶体完整膜糖蛋白（CD63）是检测血小板的活化程度的指标，研究发现妊娠早期血CD63表达水平升高的孕妇患子痫间前期的风险明显增加，提示血小板的活化发生在妊娠期高血压疾病出现临床症状之前。血细胞聚集释放试验血小板α颗粒膜蛋白（GMP－140）也提示患者血小板处于过度活化状态。

与正常妊娠的血小板聚集增加相比，子痫前期的血小板聚集下降，可能与内皮损伤部位的沉积及免疫因素有关，直接及间接的抗球蛋白实验检出子痫前期患者及其新生儿的循环中的血小板免疫球蛋白，提示血小板表面发生改变。