胎盘基质金属蛋白酶及抑制物的表达及组织病理变化的研究

1．妊娠期基质金属蛋白酶的生理作用　基质金属蛋白酶（MMPs）是一组可水解细胞外基质（ECM）中多种成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖等的蛋白酶类，其活性的产生依赖于体内的Zn2＋和体外的Ca2＋或Mg2＋等金属离子。MMPs在人体内分布很广，参与血管形成等组织重建和许多病理过程如肿瘤浸润转移复发、炎症反应等。迄今共发现MMPs有14种，根据其降解底物的不同，可以分为不同的类型。MMP－2、MMP－9为Ⅳ型胶原酶类，作用底物主要是Ⅳ型胶原，MMP－9还可水解Ⅴ型胶原和弹力纤维。

MMPs以酶原的形式被分泌，在ECM的代谢调节中，TIMPs是与MMPs对应的负性调节剂。通常TIMPs与MMPs酶原形态不可逆地结合成比例为1∶1的复合物，内以非共价键连接，从而阻止酶原的激活。TIMPs也可以与已活化的MMPs直接结合抑制其酶活性。研究表明MMP－9与TIMP－1关系密切，TIMP－2主要对MMP－2有较高的选择性抑制作用。

绒毛滋养层细胞正常侵蚀是妊娠顺利进行的重要环节之一，其侵蚀作用主要表现在能够分泌大量的MMP－9，选择性地水解子宫内膜基质成分及基底膜。滋养层细胞、蜕膜组织等产生TIMP－1，可特异性地抑制MMP－9的产生，使MMPs／TIMPs维持一定范围内的动态平衡。该作用具有严格的时空限制，孕10周左右滋养层细胞沿螺旋动脉逆行浸润，孕12周达蜕膜，孕20周可达子宫肌层的上1／3。通过侵蚀作用可使动脉丧失弹性，并以独特的纤维素样沉积物取代原有的弹性纤维和胶原，动脉扩张血流阻力降低，使其不受母体血管收缩因子的影响，滋养层细胞侵蚀过浅可导致病理妊娠过程的发生。

2．基质金属蛋白酶与子痫前期／子痫　子痫前期／子痫患者在胎盘形成过程中绒毛滋养细胞侵蚀能力下降，范围缩小，这一过程也与MMPs／TIMPs密切相关。浸润仅达蜕膜，滋养层细胞对子宫螺旋动脉侵蚀不足，子宫螺旋动脉保持着相对狭窄的管径及对缩血管物质的反应，血流阻抗明显增高；胎盘植入过浅，导致胎盘血流灌注不足，从而造成胎盘缺血。子痫前期／子痫时胎盘滋养细胞MMP－9处于无活性状态，侵蚀能力明显下降。在HELLP综合征时TIMP－1增高，MMP－9较低，提示MMP－9与TIMP－1作为一对相互制约的因子在发病中起着重要作用。子痫前期／子痫虽然常常于妊娠晚期发病，但在妊娠早期已奠定了其发病基础。