中性粒细胞偏低淋巴细胞偏高点

慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL）为少见骨髓增殖疾病，其特征为：①PB持续中性粒细胞增多；②BM有核细胞增生明显，以中性粒细胞为主；③肝脾大；④无Ph染色体和BCR重排；⑤无其他引起反应性中性粒细胞增多的病因。

确切发生率不清。迄今，国外文献报道不足100例，国内自1977年至2001年25年间报道CNL76例。常累及老年人，中数发病年龄62．5岁（15～86岁），男女发病无明显差异。

（一）临床与血液学表现

可无症状，也可有乏力、消瘦、全身瘙痒等，脾大可伴左上腹胀满不适、疼痛等，多还有肝大，25%～30%可有皮肤黏膜出血或胃肠道出血，也可有痛风样发作。

PB白细胞增高，中性粒细胞绝对值≥25×109／L，杆状核加分叶核＞80%，幼稚粒细胞（早幼粒、中幼粒、晚幼粒细胞）＜5%，无原粒细胞，无单核细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞增多，中性粒细胞形态正常。NAP积分增高。

BM有核细胞增生极度活跃，粒系增生为主，原粒细胞、早幼粒细胞和中幼粒细胞不增多，晚幼粒、杆状核、分叶核增加。无Auer小体，三系血细胞均无病态造血现象。网硬蛋白纤维化也很少见。如有明显病态造血应考虑不典型慢性髓系白血病（aCML）或其他或向急性白血病转化。

细胞遗传学研究约90%核型正常，其余可有克隆性核型异常如＋8、＋9、20q－、11q－等，无Ph染色体或BCR－ABL融合基因。

Ito等报道1例CNL有意义不明的单克隆免疫球蛋白增高，肝脾大，白细胞42．2×109／L，90%为成熟中性粒细胞，NAP积分增高，IgGκ12．69g／L。随访12年，CNL自然缓解，无Ph染色体，无BCR－ABL融合基因，白细胞10×109／L，无病态造血现象，肝脾大消失，IgG却高达30．00g／L，认为CNL为单克隆Ig病的类白血病反应。文献中CNL有单克隆Ig增高者35%，有的CNL在前，多数同时发生，少数在后，λ型多于κ型，中数生存5年，故在单克隆Ig增高时诊断CNL应慎重。

我院曾诊断一例CML－MM有以下特点：①老年女性；②头痛、头晕、胸闷，伴恶心、偶呕吐半月余；③脾大，左肋缘下6cm，质韧，无压痛；④WBC　61．8×109／L，Hb　116g／L，血小板183× 109／L，白细胞分类：中性粒细胞杆状核＋分叶核0．90（90%），中幼粒和晚幼粒细胞各0．01（1%），淋巴细胞0．08（8%）；⑤BM象示：增生极度活跃，以粒系为主，原始粒细胞0．005（0．5%）、早幼粒细胞0．055（5．5%）、中幼粒细胞0．13（13%）、晚幼粒细胞0．26（26%）、杆状核0．25（25%）、分叶核0．21（21%）、浆细胞0．01（1%）；⑥NAP积分300分；⑦BM活检示粒系高度增生，无纤维组织增生；⑧BCR－ABL融合基因阴性。诊为CNL，治以羟基脲、安福隆、沙利度胺。白细胞下降至11．9×109／L，脾回缩至肋下4cm。2个月后又因乏力、胸闷、平卧时加重再次入院，检测白细胞35×109／L，分类中性粒细胞杆状核0．01（1%），分叶核0．86（86%）。BM象除粒系增生为主外浆细胞明显增多为0．18（18%），并可见双核、多核浆细胞，偶见幼稚浆细胞。血清免疫球蛋白IgG　5．63g／L，IgA　27．9g／L。头颅、骨盆平片未见异常，腰椎平片有骨质增生。诊为IgA－MM，治以VTD方案3疗程好转。

Zoumbos等报道4例CNL有MDS特征，如粒系颗粒减少或缺如，Pelger样细胞，红系核浆发育不平衡，核碎裂，巨核系有小巨核细胞等。NAP积分降低者2例，增高与正常各1例，随访4个月至7年，病态造血现象加重，2例转为AML－M1，其中1例先演变为κ轻链多发性骨髓瘤，白消安与长春新碱治疗无效，4个月后转为M1。Cervantes等观察1例CNL有Dohle小体的粒系颗粒明显减少，偶有核分叶过多。骨髓有核细胞增生，三系均有病态造血现象，无骨髓纤维化，NAP积分高，白消安、6MP治疗无效，3个月后转为急性单核细胞白血病。Symeonidis等报道7例CNL均有脾大，NAP积分增高者4例，正常1例，减低2例，Ph染色体阴性，PB与BM有明显病态造血现象，白消安和HU治疗无效，3例进展为M1或M2，余4例病态现象加重。海军总医院报道1例CNL有脾大，白细胞增高，有颗粒减少和核分叶过多，NAP积分增高，Ph染色体阴性，未特殊治疗，4年后转为急性未分化细胞白血病，以上提示这类病态造血现象的CNL（CNL－D）病程可分慢性期与急变期，可作为CNL亚型。

Pane等报道3例Ph染色体阳性的中性粒细胞慢性髓系白血病（neutropilic chronic myeloid leukemia，CML－N）特点有：①中等度非进行性慢性中性粒细胞增多；②PB幼稚粒细胞少，无中幼粒细胞峰，嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞无明显增多；③BM中成熟粒细胞增多；④NAP积分正常或增高；⑤无或轻度脾大；⑥Ph染色体阳性，无M－BCR和m－BCR重排，有μ－BCR重排，编码P230蛋白；⑦无引起类白血病反应的病因。

CNL为一组异质性综合征，有的为克隆性髓系细胞增生，有的有病态造血现象，有的可能为类白血病反应。WHO认为Ph＋－CNL应为CML而不能诊为CNL。有病态的CNL可能为CNL－D型，也可能CNL向MDS或急性白血病转化的中间型。也可能为aCML或MD／MPD不能分类之中的一型。此外，17%～33%CNL有JAK2V617F突变。

（二）诊断与鉴别诊断

Ito等提出CNL诊断标准：①PB中性粒细胞持续增多；②BM粒系增生，无病态造血现象；③NAP积分增高；④血维生素B12、尿酸增高；⑤无感染、肿瘤或其他引起类白血病反应等疾病；⑥Ph染色体和BCR－ABL阴性。

WHO对CNL的诊断标准如下：

①PB白细胞增多≥25×109／L；杆状核与分叶核＞80%；幼稚粒细胞（早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞）＜0．10（10%）；原粒细胞＜1%。

②BM活检细胞增生；中性粒细胞数及%增加；原粒细胞为有核细胞中＜0．05（5%）；中性粒细胞成熟正常，巨核细胞正常或左移。

③肝脾大。

④无中性粒细胞增高的病因，无感染、炎症、肿瘤，如有肿瘤髓系细胞应有细胞遗传学或分子水平的克隆性。

⑤无Ph染色体和BCR－ABL融合基因。

⑥无其他MPD：无PV，红细胞量正常；无MF，无异常巨核细胞增生，无网硬蛋白或胶原纤维化，无明显红细胞形态异常；无ET，血小板＜600×109／L，无成熟大巨核细胞增生，无PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排。

⑦无MDS或MDS／MPD；无粒系病态造血现象；其他髓系无病态造血现象；单核细胞＜1×109／L。

鉴别诊断：应与CML、aCML、CMML及其他CMPD鉴别。此外，有的浆细胞病如意义不明的单克隆免疫蛋白病和多发性骨髓瘤有中性粒细胞明显增高，患者体内G－CSF水平高，可能与瘤细胞分泌G－CSF有关，致中性粒细胞反应性增高。综上所述，CNL诊断为排除性，除外引起反应性中性粒细胞增多一切病因及其他CMPD，具有中性粒细胞增高，单核细胞不增多，无病态造血现象，无Ph染色体和BCR－ABL融合基因才是真正的CNL。

（三）治疗

尚无理想治疗方案，凡治疗CML的方案均可应用，请参阅CML治疗节。

（四）疗效标准

可参照CML疗效标准节。