慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征

三、慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征

嗜酸粒细胞＞0．45×109／L为嗜酸粒细胞增多。临床上按外周血嗜酸性粒细胞增多的程度分为轻、中、重三级。

轻度：嗜酸性粒细胞＜0．15（15%），直接计数在1．5×109／ L以下；

中度：嗜酸性粒细胞0．15～0．49（15%～49%），直接计数在（1．5～5．0）×109／L；

重度：嗜酸性粒细胞0．50～0．90（50%～90%），直接计数在5．0×109／L以上。

2008年，WHO对原发性嗜酸粒细胞增多症（Eo≥1．5× 109／L）分类：髓系肿瘤伴Eo包括PDGFRA髓系肿瘤－Eo，PDGFRB髓系肿瘤－Eo和FGFR1肿瘤－Eo（8p11骨髓增殖病）；慢性嗜酸粒细胞白血病不能归入其他类型（CEL－NOC）；无异常染色体，PB原始细胞＜2%或BM原始细胞＜5%为高嗜酸细胞综合征（HES）。实际上有上述基因异常或其他细胞遗传学异常已提示为克隆性为CEL，可称为PDEFRA＋－CEL、PDGFRB＋－CEL等。从治疗上即使无上述基因异常的CEL对伊马替尼也有效。笔者意见还是分CEL／HES比较简便实用，有克隆性或PB原始细胞＞2%或BM原始细胞＞5%为CEL，无者为HES。至于8p11骨髓增殖病在CES鉴别诊断中加以描述。

慢性嗜酸粒细胞白血病（chronic eosinophilic leukemia，CEL）为BM增殖性疾病，嗜酸粒前体细胞自主性克隆性增殖使PB和BM嗜酸粒细胞明显增多，嗜酸粒细胞浸润释放细胞因子引起脏器损伤。如不能证实其克隆性，原始细胞又不增多，又无其他引起嗜酸粒细胞增多的病因，则为特发性高嗜酸粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，HES）。两者均为多系统疾病。

正常嗜酸粒细胞生成后离开BM，在血循中短暂停留即进入血管外环境，主要见于黏膜下，皮肤松弛结缔组织，胃肠道、生殖道和肺。血嗜酸粒细胞数在早晨最低，夜间最高，反映了血循肾上腺皮质激素的昼夜节律变化。嗜酸粒细胞受刺激后脱颗粒释放已合成和新产生的细胞因子和蛋白，前者有主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性阳离子蛋白（ECP）、嗜酸粒细胞源性神经毒素（EDN）、过氧化物酶、Charcot－Leyden结晶蛋白、P物质和血管抑制蛋白（VIP）等，后者有氧化产物、血小板活化因子（PAF）、白三烯C4、TGFα、TGFβ1、IL－1α、IL－3、IL－5、IL－6、IL－8、GMCSF、MIP－1α、TNFα等引起炎症反应和脏器损伤。IL－3、IL－5、GM－CSF为嗜酸粒细胞生长因子，抑制其凋亡延长生存。正常PB中嗜酸粒细胞数（0．035～0．35）×109／L，正常BM与PB嗜酸粒细胞比值可达（3～5）∶1，在PB中半衰期可达18h。

CEL与HES临床表现极为相似，鉴别困难，故一并讨论，发病均以男性为多。

（一）临床表现

CEL与HES为多系统疾病，临床表现多样，一般症状有发热、疲乏、咳嗽、血管性水肿、肌肉痛、瘙痒、腹泻等。10%可无症状，偶尔发现嗜酸粒细胞增高。

1．心血管表现　50%～60%患者有心脏受累，常为死亡主要原因之一。最初为心内膜炎，内膜损伤处有附壁血栓形成，最终心内膜纤维化，发生限制性心肌病及二／三尖瓣关闭不全。患者有气喘、胸痛、心力衰竭、二／三尖瓣关闭不全杂音，心脏可扩大。80%患者超声心动图示左心室肥厚、二尖瓣增厚，附壁血栓。心电图示T波倒置。心脏损伤与嗜酸粒细胞分泌的物质有关：EDN可介导成纤维细胞增生；ECP使成纤维细胞合成蛋白多聚糖；MBP可增强成纤维细胞对IL－1或TGFβ反应产生炎症性细胞因子IL－6和IL－11氧化产物H2O2等损伤心内膜和心肌等。也可表现为缩窄性心包炎或雷诺现象。

女性患者有血管性水肿，高丙种球蛋白血症和IgE及免疫复合物增加者常无心脏受累。

2．肺部发现　50%可有，主要表现为慢性持续性干咳，有的有支气管痉挛，但常无哮喘。胸膜渗出，14%～28%可有肺部浸润，少数可肺纤维化，尤有心内膜心肌纤维化者更易发生。有的肺部炎症与心脏损伤有关，如肺栓塞。

3．神经系统表现　约50%有此。左心室内血栓脱落引起脑栓塞或一过性脑缺血发作，常多发和复发，甚至患者在充分抗凝治疗下发生。CNS功能失调及周围神经病表现为对称或不对称感觉性多神经病，或感觉和运动性缺陷。主要由EDN和ECP鞘注所致兔神经毒和麻痹综合征，称为Gordon现象，提示这些嗜酸粒细胞因子与神经系统损伤有关。

此外，还可表现为癫、痴呆和嗜酸性脑膜炎，形成局部肿物压迫神经等。

4．皮肤表现　＞50%有皮损。表现为血管性水肿、荨麻疹、红斑、瘙痒性丘疹或皮下小结、亦可黏膜溃疡，有的患者表现为周期性嗜酸粒细胞增多和反复发作性血管水肿、荨麻疹、发热、体重增加。黏膜溃疡见于多部位有口腔、鼻、咽、食管、胃、肛门或阴茎部，对局部或系统皮质激素治疗无反应，但对IFNα反应良好。皮损可能与嗜酸粒细胞产生的因子有关：ECP可使嗜碱粒细胞和肥大细胞释放血管活性胺；也可产生白三烯C4、PAF介导血管渗透性增加、IL－5等均可使血管性水肿和荨麻疹发生。

皮损活检显示血管周围嗜酸粒细胞浸润，其他可有混合性细胞浸润，绝无血管炎征象。

5．其他　23%有胃肠道表现，可有腹泻、胃炎、结肠炎、胰腺炎、胆管炎、甚可有腹水、Budd－Chiari综合征。43%可脾大，30%肝脾大。关节表现可有关节痛、关节渗出、多关节炎、指（趾）坏死。眼部可因微血栓引起视力障碍。淋巴结亦可肿大。有的有骨骼破坏。浅表静脉血栓形成虽少见，但可作为首发表现。

（二）血液学表现

最突出的是嗜酸粒细胞增高。白细胞增高或正常，常30× 109／L左右，亦可≥90×109／L，其中30%～70%为嗜酸粒细胞，主要为成熟嗜酸粒细胞，有少数嗜酸中幼粒细胞。嗜酸粒细胞形态常异常如胞质颗粒减少、空泡、嗜碱性颗粒，核分叶过多或过少。少数还可有单核细胞增多，轻度嗜酸粒细胞增多，如原粒细胞＞2%应即考虑为CEL，而不是HES。血小板减少者约31%，增多者约16%。贫血者约50%，血循中可见有核红细胞。NAP积分增高，亦可减少。

BM有核细胞增生，以嗜酸粒细胞为主占有核细胞中25%～75%。原粒细胞不增多，常可见Charcot－Leyden结晶。红系与巨核系常正常。如原粒细胞增加（5%～19%）或包括嗜碱粒细胞在内有病态这些现象支持为肿瘤性，但不一定是CEL，除非证实嗜酸粒细胞为主要成分且为克隆性生成的有部分。有时BM有纤维化。

嗜酸粒细胞表达抗氰化物MPO活性，萘酚氯乙酸酯酶阴性，若阳性提示为肿瘤性。

（三）细胞遗传学改变

HES和CEL无特异性细胞遗传学和分子异常，Ph染色体和BCR－ABL融合基因阴性，出现髓系疾病常见的重现染色体异常，如＋8、i（17q）提示克隆性疾病应考虑CEL。t（8；13）（p11；q12）、t（8；9）（p11；q34）和t（6；8）（q27；q11）等易位累及8p11所谓8p11综合征可见于CEL。其致白血病作用与8p11上的FGFR1有关。8p11综合征是由多能淋巴系／髓系干细胞突变而来，包括多种血液恶性病，如CEL、AML、前体T－ALL／淋巴瘤及前体B－ALL。

（四）诊断与鉴别诊断

1．HES与CEL诊断条件相似，不同在于CEL为克隆性。

（1）早在1975年，Chusid等提出HES诊断标准为：①持久性嗜酸粒细胞增多＞1．5×109／L＞6个月；②排除其他引起嗜酸粒细胞增高的病因，如寄生虫感染、过敏等；③有嗜酸粒细胞增多相关性的症状与体征。

（2）1997年Brito－Babapulle提出HES和CEL诊断条件，HES为：①嗜酸粒细胞＞1．5×109／L至少6个月；②除外引起嗜酸粒细胞反应性增高原因，除外其他嗜酸粒细胞增多的疾病和克隆性嗜酸粒细胞病；③有嗜酸粒细胞相关的脏器受损。CEL为：①血中成熟嗜酸粒细胞增多；②有克隆性③无病态造血现象；④无Ph染色体和BCR－ABL无m－BCR重排；⑤无克隆性淋巴增殖性疾病。

并提出诊断HES有利因素：①血清免疫球蛋白增高，尤以IgE；②TNF、IL－5和或IFNα、β、γ增高；③皮质激素治疗有良效。

（3）2008年，WHO关于CEL和HES诊断条件有：①嗜酸粒细胞增多≥1．5×109／L持续≥6个月；②无Ph染色体或BCR－ABL1融合基因或其他MPN（PV、ET、PMF）或MDS／MPN（CMML或aCML）；③无t（5；12）（q31－35；p13）或其他PDGFRB重排；④无FIP1L1－PDGFRA融合基因或其他PDGFRA重排；⑤无FGFR1重排；⑥PB和BM原始细胞＜20%，无inv（16）（p13．1；q22）或t（16；16）（p13．1；q22）或其他诊断AML特征；⑦有克隆性细胞遗传学或分子学异常，或原始细胞在PB＞20%或BM＞5%，确诊为CEL，如Eo增多无克隆性或原始细胞不增高可能为反应性Eo增多，特发性高Eo（HES）。按Brito－Babapulle支持嗜酸粒细胞增多为克隆性疾病的因素有：①主要因素有细胞遗传学异常、嗜酸粒细胞FISH、杂合子女性G6PD异质酶、培养嗜酸粒细胞集落有异常细胞遗传学、BMⅢ级纤维化、三系血细胞有病态造血现象、幼稚细胞异常定位（ALIP）、K－ras癌基因突变、嗜酸粒细胞核苷酸含量异常以及克隆性T细胞增生或TCR重排；②次要因素有维生素B12结合增高、肝脾大、IL和Ig正常、NAP积分低、嗜酸粒细胞形态明显异常、贫血或血小板减少，对皮质激素治疗反应差。

凡不明原因嗜酸粒细胞增多伴有脏器损伤应高度考虑CEL或HES。

2．鉴别诊断　鉴别诊断主要是排除一切引起嗜酸粒细胞增多的病因。疾病众多，不下百余种，比较重要的有下列疾病需鉴别：

（1）Churg－Strauss综合征（CSS）：CSS为过敏性肉芽肿性血管炎或称变应性肉芽肿血管炎。临床特点有：①女性多；②发热、哮喘、关节痛、关节炎、皮损（紫癜、红斑、丘疹、脓疱）；③肺、肾、心、眼、神经系统损害相应的临床表现；④PB嗜酸粒细胞增多＞10%，可＞1．5×109／L；⑤一过性或游走性肺部浸润性病变；⑥多有副鼻窦病变，过敏性鼻炎、鼻息肉；⑦抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）胞质型和周边型可阳性；⑧活检有肉芽肿性血管炎伴不同程度嗜酸粒细胞浸润。这些特点足以和CEL及HES区别。

（2）嗜酸粒细胞增多的慢性粒－单核细胞白血病（CMMLEo）：CEL或HES有时有单核细胞增多，应与CMML－Eo鉴别。后者为具有骨髓增生异常即病态造血现象的骨髓增殖性疾病，WHO收纳在MDS／MPD类型中，特点有：①PB持久性单核细胞增多＞1×109／L（至少＞3个月）；②PB及BM原始细胞（原粒、原单＋幼单细胞）＜0．20（20%）；③≥1系髓系细胞有病态造血现象；④PB嗜酸粒细胞＞1．5×109／L；⑤细胞遗传学异常者有＋8、－7、7q－、12p异常如t（5；12）（q31；p12）易位，形成TEL－PDGFRβ融合基因。

（3）有皮损的嗜酸粒细胞增多综合征：CEL和HES常有皮损，如血管性水肿、荨麻疹、红斑丘疹等，需与鉴别。这些皮损嗜酸粒细胞增多综合征有：Kimura病（血管淋巴样增生、嗜酸粒细胞增多）、Well综合征（嗜酸性蜂窝织炎）、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性肌痛综合征等，一般无系统性脏器受累，如心脏损伤，此外，组织学病理可资鉴别。

（4）与有嗜酸粒细胞增多的急性白血病相别：有的AML和ALL可有嗜酸粒细胞增多，但多符合诊断AML和ALL的条件，即原始细胞≥20%（WHO标准）。

（5）8p11骨髓增殖性综合征作为CEL的特殊类型，有全身淋巴结肿大，髓系增生，明显嗜酸粒细胞增多，病程侵袭，慢性期短，常进展为急性髓系白血病（AML）。累及8p11易位：有t（8；13）（p11；q12）常转化为髓系和T原淋细胞淋巴瘤，BM为AML，淋巴结为T原淋细胞淋巴瘤。t（8；9）（p11；q33）有成纤维细胞生长因子受体FGFR1（8p11上）和中心体蛋白1CEP1（9q33上）融合可向B淋、单核、粒单系分化急变。t（7；8）（q34；p11）亦可淋变和粒单变。无TCR和IgH重排。提示8p11涉及髓系和淋系的增殖异常。值得进一步探讨。2008年WHO将其列入髓系和淋巴系肿瘤伴Eo分类中。

（五）治疗

应视病情而行个体化治疗，如无脏器受损症状及实验室结果异常可暂缓治疗，密切观察。对白细胞数≥90×109／L预后差，虽无明显心脏受累亦应治疗以免有危及生命的心脏损伤。有脏器损害者必须治疗。

1．皮质激素　为首选一线治疗，泼尼松1mg／（kg·d）（60mg／d），2周后如嗜酸粒细胞快速减少，血管性水肿和荨麻疹发作减少或停止，IgE降低等提示有效，可改为1mg／kg，隔日1次，3个月，70%患者有效。有脾大、心功能减低、神经系统受损者应增大激素量或静脉输注甲基泼尼龙（500mg／d，5d）或地塞米松（20～40mg／d，4d），然后用口服泼尼松。30%患者激素治疗反应差，可能与患者嗜酸粒细胞上皮质素受体减少或缺如有关。对黏膜溃疡疗效不佳。

2．HU　适用于激素治疗无效及有脏器损害者。HU　1～2g／d，7～14d后嗜酸粒细胞可减少。白细胞控制在＜10×109／L正常范围，嗜酸粒细胞控制在＜1×109／L，维持治疗。HU抑制BM，所以可致贫血和血小板减少。应监测血象，以调节剂量。

3．长春新碱（VCR）　起效快，可在1～3d内下降嗜酸粒细胞，尤适用于嗜酸粒细胞特别高者（≥50×109／L）。剂量1～2mg，每1～2周1次。BM毒性较轻，血小板常不受影响，但神经毒性常限制其应用。长春地辛神经毒性较VCR为轻。与谷氨酸（3g／d）合用可减轻VCR的末梢神经病。

4．其他化疗药物　依托泊苷（VP16）100～200mg／d，7～10d或300mg，2d。苯丁酸氮芥4～10mg／（m2·d），4d，每月1个疗程，对激素、HU治疗无效者可取得长期缓解。

5．格列卫（STI　571）　Nolasco等报道1例HES并MF，先用激素与支气管扩张药物无效，加羟基脲1．5g／d，亦无效，后又加IFNα3MU，一周3次，三药联合治疗仍无效，遂用STI　571 100mg／d，1周后嗜酸粒细胞很快下降，第2周已降至0．3× 109／L，第4周改为100mg，1周2次，嗜酸粒细胞为0．1×109／L，BM中纤维化也显著减轻，患者无症状。Kook等以STI　571 3．5mg／（kg·d），1周后改为7mg／（kg·d），3周治疗1例14个月女孩CEL，白细胞和嗜酸粒细胞明显下降，血红蛋白和血小板正常。由于嗜酸粒细胞表达c－kit受体，故可用STI　571治疗。Cortes等治疗6例难治HES，STI　571　100mg／d，若1个月无效增至400mg／d，3例3周后白细胞和嗜酸粒细胞降至正常，又1周后血小板和血红蛋白正常，另3例STI　571　400mg／d连用28天仍无效。Gotlib等以STI　571　100～400mg／d治疗5例HES，1例CEL全取得血液学CR。CEL　1例仅用100mg／d治疗3个月而CR，而且伴发的骨髓纤维化也消退，＋8亦转阴，5个月后复发，重现＋8和骨髓纤维化。值得注意的是此6例均无BCR－ABL、亦无c－kit、PDGFRβ突变。Pardanani等治疗7例HES和CEL，均无t（9；22）、t（5；12）亦无c－kit突变。5例有效，1例于用药6天发生心源性休克，停STI　571用地塞米松治疗而恢复。

以上细胞毒药物可单用或合用，笔者曾联合泼尼松（45mg／ d）、HU（1g／d）和VCR（2mg／周）治疗3例HES取得良好效果。

6．免疫调节药　对激素和HU治疗无效者可用IFNα－2b，1．5MU～8MU／d，对顽固性黏膜溃疡的疗效尤佳，愈合后不复发。环孢素A（CsA）干扰免疫能T细胞功能，抑制嗜酸粒细胞生成因子IL－5，剂量为4mg／（kg·d），可单用亦可与激素和细胞毒药物或IFNα同用。

7．细胞单采　适用于白细胞和嗜酸粒细胞数特高者，并可一过性去除或减少血循中嗜酸粒细胞生成因子IL－5。反跳快，甚可在1d内上升至单采前水平。曾有报道于2周内5次血浆交换及白细胞单采，嗜酸粒细胞明显减少，但再次进行无效，原因不清。

8．抗凝治疗　CEL和常有血栓形成和血栓栓塞并发症，故抗凝治疗可以应用，如肝素（普通和低分子）、华法林及抗血小板药（阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定等）。

9．手术治疗　有脾功能亢进所致贫血和血小板减少或脾梗死可做脾脏切除，但对HES本身无益。对有明显心瓣膜受损，心内血栓形成可做二尖瓣或三尖瓣修补或置换，血栓切除术等以改善患者生存质量。

10．骨髓移植　异基因骨髓移植可用于病程侵袭、标准治疗（含IFNα）无效、年轻患者可考虑。有报道2例完全缓解，1例移植成功发生GVHD，需用CsA，1例用移植后40个月复发，至少存活44个月，也有移植后3个月内死于弥散性CMV感染。

结合文献及经验治疗CEL和HES应有IFNα为基础的联合化疗方案，有难治黏膜溃疡者更宜用IFNα为一线药物。

（六）疗效标准

1．完全缓解（CR）临床上脏器损伤体征及实验室指标恢复正常。

（1）PB白细胞数正常，嗜酸粒细胞计数正常，无幼稚细胞，血红蛋白≥100g／L，血小板≥100×109／L。

（2）BM原始细胞＜0．05（5%），嗜酸粒细胞和其他血细胞在正常范围。

2．部分缓解（PR）临床上仍有脏器损伤依据，较治疗前好转。

（1）PB白细胞和嗜酸粒细胞数较治疗前下降≥0．50（50%），血红蛋白和血小板有所上升。

（2）BM原始细胞＞0．05（5%），比治疗前下降≥0．50（50%），嗜酸粒细胞比治疗前下降≥0．50（50%）。

3．未缓解（NR）未达到PR标准或治疗前后无改变或加重。