特殊的治疗

（一）急性早幼粒细胞白血病（APL，M3）

APL是AML的特殊类型，并不少见，占AML中6．2%～40．2%。其临床表现，除发热、贫血外，以出血明显，常为DIC继发性纤溶或原发性纤溶所致的出血。白血病细胞以颗粒异常的早幼粒细胞为主。90%左右患者有标志染色体易位t（15；17）（q22；q21）或特征性融合基因PML／RARα，为17号染色体上维A酸受体α（RARα）基因与15号染色体上的早幼粒细胞白血病（PML，昔称MYL）基因融合而成，少数患者无t（15；17），但有PML／RARα重排。FAB分型为M3和M3v，WHO将其归入有重现染色体异常的AML。1986年以前，用AML标准化疗HA或DA方案完全缓解可达70%。1986年以来上海第二医科大学瑞金医院首创用全反式维A酸（ATRA）诱导分化治疗APL，有不促发DIC，不抑制BM，CR可高达95．8%等优点。其后国内外广为应用，ATRA已成为治疗APL的首选药物，从而一反药物杀伤肿瘤细胞的传统机制，使药物诱导恶性细胞分化成熟取得疗效成为现实，是白血病治疗史上一次革命。

按危度分级可指导治疗，低危：白细胞＜10×109／L，血小板＞40×109／L；中危：白细胞＜10×109／L，血小板＜40×109／L；高危：白细胞＞10×109／L。低、中危者首选ATRA±ATO ±小剂量化疗，疗程中白细胞＞10×109／L应加标量联合化疗。高危者ATRA±ATO＋标量联合化疗。

1．ATRA治疗　ATRA作用于PML－RARα使细胞分化而不是杀伤细胞。常用剂量为45mg／（m2·d）或60～80mg／d，连续口服直至CR，中位数用药时间为40天（20～80天）。近年来，国内外推荐用较小剂量25mg／（m2·d）或30～40mg／d。初治患者白细胞数＜4×109／L时可单用ATRA；治疗中白细胞上升至＜10×109／L或初治时白细胞在正常范围者，ATRA和小剂量Ara－C（50mg／d，10～14d）、高三尖杉酯碱（1～2mg／d，10～14d）合用；治疗中白细胞＞10×109／L，或初治时白细胞＞10× 109／L者，ATRA和标准HA或DA方案联合应用；初治白细胞＞50×109／L者宜先用羟基脲或小剂量化疗使白细胞缓慢下降，再加用ATRA，以避免DIC发生或加重，以及急性肿瘤溶解综合征（ATLS）和ATRA的不良反应。ATRA还可与其他分化诱导剂合用。解放军总医院曾用ATRA（60～140mg／d）、骨化三醇（1．5～2μg／d）及阿糖胞苷（10mg／d）联合治疗11例，全部CR。CR后单用ATRA维持不如联合化疗和ATRA交替者好，复发率分别为50%和26．9%。我们见到2例APL分别以ATRA　10mg／d和30mg／d，每月10天，从不间断，已CR　8年和6年无复发，亦无ATRA不良反应，值得进一步探讨。

CR后巩固维持治疗需多久？上海第二医科大学瑞金医院用RT－PCR检测ATRA治疗CR的APL微量残留白血病细胞，治疗前PML－RARα融合基因全阳性。CR＜1．5年PMLRARα70%阳性，＜3年50%阳性，＞3年仍有20%阳性，支持CR后治疗至少持续3年。即使融合基因转阴者也应坚持治疗2年。北京大学人民医院血液病研究所对ATRA治疗CR的APL　40例，其中14例以化疗和ATRA交替作维持治疗，11例接受异基因骨髓移植，15例以平均化疗6．5个月后不再治疗，结果以骨髓移植组复发率最低（9．1%），维持组次之（46．2%），不维持者最高（80%），而3年生存率依次分别为70．1%、51．4%和18．5%，3年持续CR维持组与不维持组分别为50%和13%，再次证实强化疗与造血干细胞移植或维持缓解治疗是必要的。我院于ATRA治疗CR后用ATRA（60mg／d，7～10天），DA方案与中剂量Ara－C（500～1　000mg／d，3天）每月1次，三者交替作缓解后治疗，8～9次停止治疗，25例中4例（16%）于13～20个月后复发，究其原因均属久不强化，余21例仍CR，近日又1例已CR　8年复发。我院近来以ATRA（40～60mg／d，用7天，停7天，再用7天）、联合化疗和亚砷酸（ATO，10mg／d，iv，15天）三者交替作APL缓解后治疗，第1年每月交替，第2年每2个月交替，第3年每3个月交替，第4年停药。德国AML协作组在初治APL　CR后以标准DAT方案每月1个疗程，维持3年。欧洲APL研究组建议以标准量ATRA［45mg／（m2·d）］每3个月用15天，或6MP［90mg／（m2·d）］和甲氨蝶呤（50mg／m2·周）或3药联合。Tallman等建议于用ATRA［45mg／（m2·d）］直至CR和柔红霉素50～60mg／（m2· d）3天或去甲氧柔红霉素12mg／（m2·d）用于第1、3、5、7天，取得CR后先巩固治疗3个疗程，使PCR检测融合基因阴性。第一次巩固用柔红霉素50～60mg／（m2·d）3天或去甲氧柔红霉素5mg／（m2·d）用于第1～4天；第二次巩固用米托蒽醌10mg／（m2·d）用于第1～5天；第3次巩固用去甲氧柔红霉素12mg／（m2·d）第1天。若PCR检测融合基因仍阳性，用大剂量阿糖胞苷。维持治疗用ATRA　45mg／（m2·d），每3个月用15天，6MP　100mg／（m2·d）和甲氨蝶呤10mg／（m2·周）持续2年。CR后的前2年每3～6个月以PCR检测融合基因，以后每6个月1次，共4次。对复发APL以ATO　0．15mg／（kg·d）或每周5天直至再次CR。年轻患者做异基因造血干细胞移植。Savchenko等以IFNα3MU／d，用药1～3天，ATRA　45mg／（m2·d），用药1～3天，每4周重复，有助于巩固维持分子水平CR。

ATRA治疗也有不良反应，可引起发热、皮肤黏膜干燥、皮疹、黏膜溃疡、高三酰甘油血症、高胆红素血症、高转氨酶血症、骨关节和肌肉疼痛等，亦能引起较严重的综合征，若不及时诊断，适当治疗，可危及生命。

（1）维A酸综合征（RAS）：Frankel等用ATRA　45mg／（m2· d）治疗35例APL，9例（25．7%）于用药2～21天（7例于2周内）发生RAS，表现为发热、呼吸困难、体重增加、下肢水肿、胸腔积液，X线胸片有肺间质浸润，6例有肾功能减退，5例低血压，4例高胆固醇血症，心包积液和皮肤白血病浸润各1例。5例白细胞＞15×109／L，3例＜10×109／L。因此，无论白细胞高与否均可发生RAS。4例用地塞米松20mg／d，iv，3d中3例症状很快消失，1例加去除白细胞术无效死亡，4例对症治疗其中3例缓解1例死亡，用Ara－C及白细胞清除1例无效死亡。结合我们经验，凡ATRA治疗过程中患者有发热、呼吸困难、肺浸润、肾功能减退、心律失常、心力衰竭等均要考虑有RAS可能，可用大剂量地塞米松，暂停ATRA。发病机制与ATRA使APL细胞分泌IL－8、IL－1β、IL－6及TNFα使发热和毛细血管渗漏性增加有关。

（2）高白细胞综合征：全国ATRA治疗APL协作组综合的544例，无论单用ATRA或合并化疗，各有85%患者白细胞增高，平均较治疗前增高分别为20．17倍和12．24倍，最高值分别为340×109／L和156×109／L，单用组增高较明显。一般于用药后7～14天发生，多表现为呼吸困难、发绀、低氧血症、神志改变，肺部浸润的呼吸窘迫综合征，胸片正常或有弥散性网状结节性浸润或肺泡实变、低氧血症、呼吸窘迫，虽无白细胞增高，也应考虑有肺白细胞阻滞。治疗应加化疗或白细胞清除快速降低白细胞数，可暂停ATRA。Fenaux等认为ATRA治疗第5天PB白细胞数＞6×109／L，第10天＞10×109／L，第15天＞15× 109／L者易发生白细胞阻滞或RAS，应加用强烈化疗。

（3）高组胺综合征：ATRA治疗中随白细胞增高，嗜碱性粒细胞开始增多，其机制是APL细胞向嗜碱性粒细胞分化，另一方面APL细胞有嗜碱颗粒。嗜碱性颗粒分泌组胺入血引起高组胺血症，通过H1受体引起腹泻、潮红、荨麻疹、哮喘；通过H2受体引起胃酸过多、溃疡病、消化道出血、心动过速等，是为高组胺综合征，重者可休克。一般发生于用药后10～20天。治疗可用抗组胺药物，H1受体症状可用H1拮抗药chlorpheniramine 12mg／d；H2受体症状可用H2拮抗药法莫替丁40mg／d。

（4）高颅压综合征：用ATRA后2～22天发病，表现为头痛、恶心、呕吐、畏光、流泪、脑膜刺激征等，可暂停药。重者出现头痛剧烈、视盘水肿、脑脊液压力增高等所谓假脑瘤综合征。加止痛药，甚至用甘露醇、地塞米松等可缓解。

（5）维A酸胚胎病：ATRA有致畸胎作用。Lammer等观察13顺式维A酸对早期妊娠胎儿的影响，发现12例自发性流产，21例婴儿畸形，多为小耳／无耳畸形，常为双侧，外耳道异常狭窄或发育不全，小颌畸形、腭裂，心血管畸形，胸腺异位，发育不良或未发育，CNS畸形（脑积水、脑小畸形、小脑发育不良、局灶性脑皮质发育不良）等。因此，妊娠早期不宜用维生素A，ATRA，中晚期妊娠可用，但有时可致早产。也有妊娠早期APL用ATRA，CR而顺产正常婴儿者。

（6）血栓栓塞综合征：APL患者有DIC时用ATRA治疗继发纤溶很快纠正，但促凝过程恢复慢以致出现高凝状态，发生血栓栓塞，表现为静脉血栓形成、肺梗死、心肌梗死、脑血管病、柏－查综合征等。可用小剂量肝素，ATRA高凝状态可发生骨髓坏死引起骨痛，股骨头坏死发生髋部疼痛。

（7）高钙血症：ATRA可增加破骨细胞活性，促使骨小梁及骨皮质吸收引起高钙血症。表现为恶心、疲乏、心律失常、肾病，无溶骨病变，停药后逐渐恢复正常。再用ATRA应减量，血钙可不再增高。

采用ATRA治疗的皮肤表现：除皮肤干燥、口唇干裂外，我院还观察到有以下特点：①皮损发生在用药后平均14．6天（7～36d），发生率约15%，男性多于女性，M3a多于M3b，多累及会阴部，分布于阴囊、阴茎、龟头或阴唇等部位，多为圆形红斑，高出皮面，可单发或多发，触之较硬有痛感，可形成溃疡，少数可为红色丘疹；②皮损分布于四肢或全身散在者，可为圆形红斑、单发或多发、大小不一，高出皮面，触之较硬有痛感，可形成溃疡，多数为红色丘疹；③减量或停药后皮损很快消失（7～10天）。

总之，ATRA为目前治疗APL首选药物，特异性靶向PML－RARα融合基因。Benedetti等发现PML－RARα有三种不同类型异构体，bcr1型（长型或B型）、bcr2型和bcr3型（短型或A型），以bcr1和bcr3多见。长型者与ATRA结合好，短型者与9顺式维A酸结合好。因此认为PML－RARα类型对指导用药有助。有下列之一者可认为耐药：①ATRA治疗90天加或不加化疗，一个疗程不CR；②单用ATRA　30天，BM中早幼粒细胞仍＞50%，无明显形态分化、减少的血细胞无回升，异常凝血象无明显改善。

2．砷剂治疗　三氧化二砷（亚砷酸，As2O3，ATO）和雄磺（四硫化四砷，As4S4）也可降解PML－RARα融合基因，多用于治疗复发APL，亦可用于初治者。1995年哈尔滨医科大学第一医院首创用ATO　10mg／d，iv，1～30d，治疗初治、难治及复发APL，有较高疗效，CR分别为87．9%、48．7%和60%，可单用也可与ATRA或化疗联合，交替作缓解诱导或缓解后治疗。用药2～24天，外周血白细胞可有不同程度的增高，6．15%出现一过性BM抑制。毒性反应与急、慢性砷中毒有关，如腹部不适、恶心、呕吐、腹泻或便秘，皮疹、红斑、皮肤干燥、色素沉着，手足麻木、颜面和下肢水肿，少数可出现心律失常、Q－T间期延长、房室传导阻滞，肝、肾功能异常、胸腔积液、腹水。急性反应在用药4～24天发生恶心、呕吐、腹痛、水肿、胸腔积液、心包积液，心电图Q－T间期延长、完全性房室传导阻滞，急性肾衰竭等类似维A酸综合征，称为早幼粒细胞白血病分化综合征。慢性砷中毒常发生在CR用ATO维持治疗6～8周，出现皮肤色素沉着、手掌角化、末梢神经炎、肌萎缩等。其他不良反应还有高血糖，肌肉、骨骼疼痛，一过性头痛，皮肤潮红。治疗中可出现ATO耐药现象，初治者5．7%，复发者15．3%，难治者15．9%。缓解后治疗中26．7%发生耐药。增大剂量延长疗程可部分逆转，可能与砷剂受体或信息传导的惰性有关。维生素C（1～5g／d）可增强其作用。ATO治疗APL也是继ATRA治疗APL后我国血液学工作者引以自豪的创举，已在全世界推广。

2002年北京大学人民医院血液研究所用高纯制的四硫化四砷口服治疗APL　129例，其中19例初治，7例复发，103例CR。As4S450mg／（kg·d）分4次（约750mg，4／d）口服，直至CR，CR后第1年用2周停2周，以后4年用2周停1个月，于第5年停药。19例初治者出血症状于7日内消失，血小板进行性上升，于中数50日（26～101d）全部CR。此19例查t（15；17）／PML－RARα消失者分别为15例（93．7%）和14例（87．5%），其中3例分别在3个月、6个月和13个月复发。1年无病生存86．2%，3年无病生存76．6%，7例复发者于中数47．5日（32～80d）全CR。有遗传学资料者5例，显示细胞遗传学缓解。1例3次复发APL，于CR后10个月第4次复发。103例CR者，PML－RARαmRNA阳性44例，阴性56例，3例未查。用As4S4后，阳性44例中35例（79．5%）于中数114日（22～622日）转阴性。4例失访，9例复发（1例除外，8例血液学复发）。此9例用药前融合基因阳性和阴性各4例，1例未查。髓外复发为CNSL出现于As4S4治疗28个月，8例血液学复发发生于中数13．5个月（6～22个月）。As4S4增量后又CR者3例，5例无效改用联合化疗。1年无病生存96．7%，6年无病生存87．4%，说明As4S4对初治、复发及维持缓解均有很好疗效。As4S4主要不良反应有无症状心电图Q－T间期延长（33%），肝酶升高（10．5%），恶心（3．2%），皮损（瘙痒、眼睑水肿，3．2%），心包积液（1%），无室性期前收缩和室性心动过速，无末梢神经病、无踝水肿，无骨髓抑制和早幼粒细胞分化综合征。个别患者可发生中毒性肝炎。初治者于用药4～22日有白细胞增高，可自发下降或用羟基脲或小剂量高三尖杉酯碱以控制。长期应用也无慢性砷中毒者。说明药物安全、可靠，使用方便。市场上销售的药用雄黄为90%左右的As4S4，并含有ATO及镁、钙的砷酸盐，有较大的毒性，一定要将雄黄精炼成高纯As4S4才能应用。

我院于1999年12月至2002年5月共收治初发APL　95例，PML－RARα融合基因均阳性。随机分为两组：对照组（52例）和治疗组（43例）。两组均以ATRA　25mg／（m2·d），直至CR，化疗为高三尖杉酯碱2mg／d，阿糖胞苷100mg／d，作诱导分化治疗。CR后用DA方案巩固2疗程。治疗组在诱导期加ATO　10mg／d，直至CR。对照组于CR巩固后第1年每个月化疗1疗程，第2年每2个月化疗1疗程，第3年每3个月化疗1疗程，化疗方案以MA、AA、EA、TA、HA等序贯应用。第1～3年化疗间歇期，每3个月加ATRA　30mg／d，15d。治疗组于CR巩固后，随后用ATO、化疗（方案同前序贯）和ATRA交替。先以ATO　10mg／d，14～28天，休息1个月给化疗1疗程，再1个月后用ATRA　30mg／d，15天，如此交替坚持3年。两组在例数、年龄、性别、血象、BM中幼粒细胞的百分数、DIC及原发性纤溶、感染等均无统计学差异。对照组CR　47例（90．4%），达CR中数32天（25～56天），早期死亡5例（9．6%）。治疗组CR 38例（88．4%），达CR中数30天（24～41天），早期死亡5例（11．6%）。这些参数两组无统计学差异。随访6～30个月，对照组15例（31．9%）复发，治疗组2例（5．3%），两组无复发生存分别为35%和75%。提示在诱导缓解期加ATO无明显优势，而于缓解后治疗加ATO可使复发减少。我们还发现治疗组白细胞上升峰值（23．6±28．6）×109／L，明显低于1组（30．5± 27．8）×109／L。两组毒性作用及APL分化综合征发生率相似。对照组DIC和原发性纤溶发生率分别为67．3%和11．5%，治疗组分别为62．8%和11．6%，两组无差异。但早期死亡10例中8例死于原发性纤溶所致脑出血。ATRA和ATO均能下调APL细胞组织因子，降低APL细胞促凝活性，纠治DIC，对原发性纤溶出血作用较弱，值得注意。加强抗纤溶治疗可减少早期死亡。遗憾的是未能监测融合基因。APL复发可以CNSL首发，故APL　CR后要预防CNSL。我们曾以组蛋白去乙酰基酶抑制药丙戊酸钠200mg，3／d，治疗1例复发难治APL取得部分缓解。

（二）低增生性白血病

此病亦称低细胞性白血病，指无肝、脾、淋巴结肿大，外周血全血细胞减少，偶见白血病细胞，BM检查至少两个部位增生低下，原始细胞≥0．30（30%）（FAB标准）或≥0．20（20%）（WHO标准），最好经BM活检证实。这样可除外因合并骨髓纤维化或大量原始细胞所致的骨髓抽吸困难引起的假性增生减低。发生率5%～10%，多见于50岁以上男性，缓解时BM增生活跃，复发又低增生，治疗此型AML的策略：①先用粒（巨噬）细胞集落刺激因子G－CSF（GM－CSF）150～300μg／d，待白细胞上升至2× 109／L左右加小剂量化疗；②大剂量皮质激素可刺激白细胞上升，介导白血病细胞分化和凋亡，如甲泼尼龙500～1　000mg／d静脉快滴，3～5d，或地塞米松40mg／d静脉滴注4d，及小剂量阿糖胞苷。白细胞上升＞4×109／L可行标量化疗。当然，成分输血及支持治疗不容忽视；③我们曾用阿糖胞苷20mg／d，肌注，10～14天和依托泊苷50mg／d，肌注，10～14天治疗2例，全CR。

（三）急性嗜碱性粒细胞白血病

此病常继发于慢性粒细胞白血病急变。有t（6；9）、i（17q）、12p重排的AML均有嗜碱性粒细胞增多，多为成熟型。真正急性嗜碱性粒细胞白血病少见，BM中原始细胞＞5%，嗜碱中幼粒、晚幼粒细胞也明显增多。WHO的AML分型将其作为M8，其特殊处在其分泌介质组胺和肝素，引起相应的高组胺综合征和高肝素血症。前者表现皮肤潮红、荨麻疹、哮喘、腹泻、头痛等H1受体症状和心动过速、胃酸过多、溃疡病等H2受体症状。后者可加重出血。治疗中除采用AML治疗方案如DA、HA等，应加氨苯吡胺12mg／d，以缓解H1受体症状和西米替丁300mg／d以抑制H2受体症状。色甘酸二钠400～800mg／d，泼尼松40～60mg／d，环孢素A（300mg／d）可抑制嗜碱性粒细胞释放组胺，鱼精蛋白可拮抗肝素相关性出血。

（四）急性嗜酸性粒细胞白血病

此病极少见。FAB和WHO的AML分型均未列出。有白血病临床表现，PB嗜酸粒细胞明显增多，且有形态异常（颗粒粗大，分布不均，有的颗粒呈灰褐色类似嗜碱颗粒，胞质中可有空泡，核分叶增多或不分叶），有幼稚嗜酸粒细胞。BM中异常嗜酸粒细胞增多和各阶段幼稚嗜酸性粒细胞，以原粒和幼稚嗜酸粒细胞为主为急性型，无Ph／BCR－ABL和inv（16）／CBFβ－MYH　11，氰抗氧化物酶阳性。此型白血病嗜酸粒细胞可分泌多种细胞因子和介质，如IL－1、TGFα、血小板活化因子（PAF）、嗜酸性碱性蛋白对气道上皮有毒性，可使肥大细胞脱颗粒，并可使活化CD25＋T细胞增多，有Th2型细胞因子分泌（IL－4、IL－10、IL－12、IFNγ）等。发生哮喘、纤维性肺泡炎、心内膜纤维化，神经系统有神志改变、谵妄、痴呆、昏迷、视力障碍、言语迟钝及外周神经炎等。治疗除一般AML方案，泼尼松（60mg／d）、羟基脲（1～2g／d）、长春新碱（2mg／周）及依托泊苷（100mg／d）有较好疗效。我院在1991年以安吖啶（75mg／d，iv，7天）和阿糖胞苷（200mg／d，iv，10天）治疗2例，1个疗程均CR。笔者曾用标准DA方案加伊马替尼100mg／d治疗1例，1个疗程取得CR。

（五）伴三系病态造血的AML

FAB分型以M5为多，M4、M2次之，治疗反应差，CR＜70%，约60%仍遗留病态造血现象。有用柔红霉素［40mg／（m2·d），iv，第1～4天，第8～10天］、BHAC（200mg／m2，iv，3h，第1～10天）、6MP（70mg／m2，第1～10天）和泼尼龙（40mg／m2，iv，第1～4或1～7天）治疗18例，12例（67%）CR，CR后8例仍有病态造血。有病态造血者于中数CR后9个月复发，复发可为MDS或AML。CR后应加强缓解后治疗。

（六）老年性AML

此病为＞60岁患者。老年人器官生理功能衰退，损伤后修复缓慢，药物相关性毒性反应大，正常BM随年龄增长有寡克隆造血可达23%，虽无临床意义，但化疗后细胞减少期长，恢复缓慢。老年性AML与年轻者比生物学特征有：①老年AML CD34＋、CD7＋和HLA－DR＋者多，临床意义不清，可能提示更幼稚；②常高表达多药耐药基因产物Pgp（P170）；③预后差的核型5q－／－5、7q－／－7及复合异常者＞35%，而预后好的核型t（8；21）、inv（16）、t（15；17）很少＜2%；④低增生AML较多；⑤从MDS转化及三系病态AML多。因此，老年AML的CR低，CR期较短，应根据患者情况个体化治疗。一般情况好又无明显心、脑、肝、肾疾病，多能接受标准化疗诱导，甚至剂量稍大也能耐受。如有心、脑、肝、肾疾病，则以小剂量或缓和化疗方案为宜。心脏有病者最好不用蒽环类药物，如柔红霉素、多柔比星、高三尖杉酯碱等。支持治疗均应加强。

Latagliata等认为标准DA（3＋7）即柔红霉素45mg／m2　3天和阿糖胞苷100mg／m2　7天对老年AML的CR为30%～52%，耐药及诱导期死亡分别为15%～41%和22%～54%。

我院曾以米托蒽醌5mg／d，iv，第1～3天或1～5天，和阿糖胞苷150mg／d，iv第1～5天或1～7天，治疗10例，7例CR，1个疗程CR者5例，仅1例能坚持3年巩固维持化疗，现停止治疗2年仍CR。不能坚持化疗者于CR后5个月左右复发。再以此方案治疗2例再次CR。

Saitou等以柔红霉素30mg／m2，第1～3天，和阿糖胞苷120mg／m2，iv第1～7天治疗16例。在第7天复查BM，若无明显抑制，加1～5天直至BM完全抑制，7～10天后再复查BM如白血病细胞有增生趋势则行第2个疗程诱导用DA（2＋5）。13例（81．3%）CR。CR后3～4周以诱导方案作第1次缓解后治疗，以后每4周1次，共5次转入维持，维持用柔红霉素30mg／m2，第1～5天和阿糖胞苷70mg／m2，第1～5天，每6～8周1次共18个月。3年无病生存50．5%±23．1%。说明在现代支持治疗下，个体化化疗对老年人AML有较好疗效。

老年人APL用ATRA，CR可达87．5%，无病生存＞2年。Ferrara等以G－CSF　450μg／（m2·d）治疗1例71岁t（8；21）AML，14天CR，3个月后复发，再用又CR。提示G－CSF对此型有促分化成熟作用。

（七）急性混合性白血病

此病为髓细胞系和淋巴细胞系均受累的一组急性白血病，可两群白血病细胞分别表达髓系和淋巴系标志（双系列），或同一细胞同时表达淋系和髓系相关标志（双表型）。WHO将B淋巴和T淋巴细胞的混合亦作为混合性白血病。我院曾以DA和MEA方案治疗7例，4例CR（57．1%）。Lee等以阿糖胞苷3g／m2，于第1～6天，iv，1／12h，去甲氧柔红霉素12mg／m2，iv，第2～4天，治疗6例，5例CR，其中有的Ph＋者。

（八）Ph染色体阳性（Ph＋）AML

此病约占AML中2%，可按AML方案治疗。自特异性靶向BCR－ABL融合基因药物格列卫（STI　571）问世，Ph＋－AML可用此治疗，剂量为600～800mg／d，分次服用，可与化疗药联合应用。CD117＋－AML亦可用STI　571治疗，因CD117为c－kit受体有酪氨酸激酶活性。Mohr等用STI　571　400mg／d治疗耐药AML8例（其中5例CD117＋），3例BM中原始细胞明显减少。

近年发现组蛋白去乙酰基酶抑制药丙戊酸钠±全反式维A酸［剂量分别为5～10mg／（kg·d）和45mg／（m2·d），21d为1个疗程］对t（9；22）／BCR－ABL阳性，t（15；17）／PML－RARα阳性和t（8；21）／AML1－ETO阳性的白血病有一定疗效。高三尖杉酯碱为多蛋白酪酸激酶抑制药，可抑制BCR－ABL融合基因的JAK2－STAT5磷酸化激活，均可用于治疗Ph＋／BCR－ABL＋的AML。

（九）高白细胞AML

此病指外周血白细胞明显增高（≥100×109／L）者，也有人将≥50×109／L也作为高白细胞AML对待。此型白血病很容易发生白细胞淤滞综合征，化疗中容易发生急性肿瘤溶解综合征和DIC。对这类白血病有条件可行白细胞单采术使白细胞降至＜30×109／L给标准量联合化疗。无条件作单采，可先用温和化疗如羟基脲（2g／d）或小剂量化疗使白细胞下降，再给标准方案等，同时加用抑制尿酸生成药物别嘌呤醇（300mg／d）、碱化尿液、补液利尿等，如AML为APL可在白细胞下降后加AT－RA或ATO或与化疗同时应用。过早应用G－CSF（GM－CSF）可使DIC反弹，尤其是APL。

（十）造血干细胞移植后复发白血病

这种情况少见，多为原有白血病复发，少数为供体细胞白血病转化。1982年Boyd等分析112例骨髓移植（BMT）后19例（16．9%）复发，可供分析者15例全为原有白血病复发。Witherspoon等报道1　926例白血病BMT后复发，5例中4例为供体细胞，白血病复发时间在BMT后5个月至3年内，短者58天，长者可10年左右，甚至＞20年。治疗可采用化疗，输供体淋巴细胞，BMT后白血病复发亦可为髓外复发。欧洲BMT登记组资料5　824例BMT中26例髓外复发，发生在AML　BMT后为0．65%，髓外部位有乳房、肠道、睾丸、胸壁、皮肤、脑、椎旁，也可为其他部位。髓外复发时，半数患者BM形态学仍缓解。对孤立性髓外复发，可手术或放疗。对多灶性及系统复发者，需系统强化疗及再次BMT。亦可用供者淋巴细胞、IFNα、IL－2行免疫治疗。对APL移植后复发可用ATO，对Ph＋－AML移植后复发可用伊马替尼（格列卫）。

（十一）复发难治AML治疗

随着医学科学的飞跃发展，AML的预后已大为改观，80%左右可CR，5年无病生存20%～60%，还有20%左右难以完全缓解。完全缓解后以化疗CR后治疗，60%左右最终复发而难治。提高复发难治AML的疗效是当前血液学的难点与热点之一。

1．加强诱导缓解　启用二线药物（米托蒽醌、依托泊苷、安吖啶）多药联合，先期诱导，用新药组成的方案及大剂量化疗等。

西南肿瘤组以米托蒽醌10mg／（m2·d），iv，第7～9天，阿糖胞苷3g／（m2·d），＞50岁用2g／（m2·d），iv，2h，1／12h，第1～6天，治疗81例，36例CR（44%），中数无病生存11个月，国内有用米托蒽醌10mg／d，iv，3天，阿糖胞苷1g／m2，iv，1／12h，第3～6天治疗23例，11例（48%）CR。

FLAG及其相关方案：Carella等以氟达拉滨30mg／（m2· d），iv，第1～5天；阿糖胞苷2g／（m2·d），iv，第1～5天G－CSF 5μg／（kg·d），sc（化疗前1天用至中性粒细胞恢复正常）治疗32例，可评价疗效31例中19例（61%）CR。其中原发耐药8例，68%CR；复发15例（含2例自体外周血干细胞移植后复发）78%CR，继发性AML　9例疗效最差，44%CR。Fleischack等以FLAG－IDA方案治疗儿童难治复发AML　21例，17例（80．9%）CR。用法是：氟达拉滨30mg／（m2·d），iv，30min，第1～4天；阿糖胞苷2g／（m2·d），iv，3h，第1～4天（于氟达拉滨后4h）；去甲氧柔红霉素12mg／（m2·d），iv，1h，第2～4天，（于阿糖胞苷前1h）和G－CSF　400μg／（m2·d），sc（化疗前1天用至中性粒细胞＞1×109／L）。此21例，仅用FLAG－IDA　1个疗程者8例，4例CR，1例PR；用2个疗程者3例均CR；用FLAGIDA和FLAG各1疗程者9例均CR；用FLAG－IDA　1个疗程和FLAG　2个疗程者1例CR；仅用FLAG　1个疗程者2例均未缓解。Estey等在FLAG－IDA基础上加ATRA治疗215例难治AML和MDS。氟达拉滨30mg／（m2·d），iv，第1～4天；阿糖胞苷2g／（m2·d），iv，第1～4天；去甲氧柔红霉素12mg／（m2 ·d），iv，第2～4天；G－CSF　200μg／（m2·d），sc（与化疗同时用至中性粒细胞＞1．0×109／L）。治疗前白细胞＜10×109／L，ATRA　45mg／（m2·d），分2次，于化疗前2天开始用至化疗结束后3天；如白细胞＞50×109／L则与化疗同步至结束后3天，215例中分4组：①FLA－IDA治疗53例，21例（39．6%）CR；②FLAG－IDA治疗53例，29例（54．7%）CR；③FLA－IDA－ATRA治疗55例，28例（50．9%）CR；④FLAG－IDA－ATRA治疗54例，32例（59%）CR。加G－CSF似可增加CR，而ATRA并未提高CR率。Clavio以FLAG氟达拉滨30mg／（m2·d），iv，第1～5天；阿糖胞苷2g／（m2·d），iv，第1～5天；G－CSF　300μg／ d，sc；FLAG－M氟达拉滨30mg／（m2·d），iv，第1～5天；阿糖胞苷1g／（m2·d），iv，第1～3天；米托蒽醌10mg／（m2·d），iv，第1～3天；G－CSF　300μg／d，sc）和FLAG－IDA［FLAG＋去甲氧柔红霉素12mg／（m2·d），iv，第2～5天］治疗复发AML　25例，难治AML　12例，CR分别为13例（52%）和7例（58%），复发分别为5例和6例，平均生存时间均为7个月。有用TopoⅠ抑制药托普替康1．25mg／m2，iv，30min，第1～6天；阿糖胞苷100mg／（m2·d），iv，第1～7天治疗15例，4例CR，3例PR。

我院用MEA方案：米托蒽醌10mg／（m2·d），iv，第1～3天；依托泊苷100mg／（m2·d），iv，第4～7天；阿糖胞苷150mg／（m2·d），iv，第1～7天，治疗15例复发和10例难治AML，CR分别为73．3%和70%。还以此方案治疗初治AML41例，36例（85．7%）CR，1个疗程CR者33例（91．7%）。提示MEA方案不仅对难治复发AML有较好疗效，而且也可作为初治AML的一线方案。国内不少单位也证实标准剂量MEA方案治疗难治复发AML，CR可达64．2%。国外MEA方案中阿糖胞苷多为1g／（m2·d），iv，第1～5天或1～6天，其余两药剂量与国内用量相似，治疗复发、原发耐药、MDS后白血病CR率分别为23%～77%、39%和44%。

治疗复发难治AML方案众多，同样方案用药剂量与天数不同。大剂量化疗需用G－CSF，而CR高低各异，一般剂量也能取得比较好的疗效。因此，应根据药源、患者具体情况，个体化治疗。要注意在继续用G－CSF，甚至停1～3天，BM象自抑制无白血病细胞恢复时原始细胞可达9%～77%，但免疫表型无残留微小病变，停G－CSF后2～3周均CR。故患者在用G－CSF或停药不久BM恢复期出现原始细胞增多不一定是再生耐药。

2．加用逆转多药耐药（MDR）的药物或换用抗多药耐药的化疗药　复发难治AML＞70%表达多药耐药基因mdr－1及其蛋白Pgp（P170），常用于AML治疗的药物如柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、依托泊苷等耐药都与mdr－1／Pgp有关。Mdr逆转药很多，常用的如环孢素（CsA）及其衍生物PSC833、他莫昔芬、维拉帕米、奎宁等。可在联合化疗同时给。能拮抗mdr－1的化疗药有去甲氧柔红霉素、阿柔比星和吡柔比星。Apostolidou等用脂质体柔红霉素25mg／（m2·d），第6～8天；阿糖胞苷1g／（m2·d），iv，第1～5天；CsA　6mg／kg，iv，第6天负荷，然后16mg／（kg·d），iv，第6～8天；Mylotarg　4．5mg／m2，iv，第6天，治疗11例，1例CR，1例PR。Sanchez等用多柔比星脂质体45mg／m2，iv，第1～3天；阿糖胞苷100mg／m2，第1～7天，治疗8例，5例（62%）CR。有关多药耐药机制及逆转请参阅第14章。

3．复发难治APL的治疗　首选药物为ATO　10mg／d，iv，30d或更长。60%左右可再次CR。以ATRA治疗CR的APL复发，再用ATRA仍有20%CR。可加酮康唑（400mg／d）以抑制细胞色素P450酶，减少ATRA的氧化分解，维生素E（300mg／d）、维生素B2（30mg／d）亦可减少ATRA的氧化分解。维生素E还可减少ATRA的皮肤不良反应，干扰素α也可抑制P450酶与ATRA有协同作用。损伤细胞微管系统的长春新碱能增加ATRA细胞内浓度，增强其分化作用。蟾酥有逆转ATRA耐药促进分化和凋亡作用。己酮可可碱可协同ATRA介导分化，抑制白细胞的活化与增生，减少ATRA的高白细胞综合征，维生素K及其衍生物可使白血病细胞凋亡并增强ATRA介导的细胞凋亡。Fujita等以维生素K220mg／d，ATRA和化疗治疗1例复发APL，1周后PB中早幼粒细胞消失，2个月后CR，而且细胞遗传学和分子水平指标也缓解。ATRA可使血浆维A酸结合蛋白（CRABP）增加，使ATRA疗效降低，可采取间断给药和小剂量如ATRA　25mg／（m2·d），用药1周停1周，或每周用药3～4天停3～4天，治疗复发APL和难治APL　CR可分别达到71．4%和100%。亦可试用丙戊酸钠或其他组蛋白去乙酰基酶抑制药。

4．其他　白血病的复发难治与其细胞生物活性相关。影响细胞生存的微环境中的血管密度、抗凋亡家族bcl－2、抑制凋亡蛋白IAP家族中生存素等表达，细胞周期素及其依赖性激酶以及除mdr－1外其他耐药基因等表达都可影响白血病的转归。因此，对白血病的综合治疗应考虑这些因素，从多方面抑制白血病细胞增殖，促其凋亡。如缺铁可抑制细胞周期素D及其依赖性激酶Cdk4活性，抑制细胞增殖而凋亡。去铁胺可增加阿糖胞苷的细胞毒性，广泛用于治疗高胆固醇血症的降脂药洛伐他丁25mg／（kg·d），可引起细胞周期G1／S边缘阻滞而引起细胞凋亡。ATRA可下调抗凋亡基因bcl－2，改善小剂量阿糖胞苷的作用，介导凋亡。沙利度胺可抑制血管新生，降低BM微血管密度使白血病细胞得不到增殖所需的营养，使其饥饿而死亡。Munson等单用沙利度胺（300mg／d）3～6周治疗难治AML13例，11例（85%）有效，仅1例CR。（有关血管生成与恶性血液病间关系及白血病的靶向治疗请参阅第15章和第17章）。

（十二）AML1－ETO／PML－RARα双阳性AML

有以下特点：①细胞形态学有M2和M3双重特征，可以M2或M3为主，不符合经典M2或M3；②原粒细胞较典型M3多，早幼粒细胞较典型M3少，一般在50%左右，异常中幼粒细胞较M2b少；③白血病细胞胞质常有空泡，排列呈花瓣状；④染色体t（8；21）／AML1－ETO和t（15；17）／PML－RARα皆阳性；⑤治疗以丙戊酸钠／全反式维A酸为基础的联合化疗方案；⑥获得CR后，PML－RARα转阴较AML1－ETO转阴快。