大颗粒淋巴细胞白细胞

大颗粒淋巴细胞白细胞（LGL）为形态学可辨认的淋巴细胞亚群，胞体较正常淋巴细胞大，胞质丰富，染淡蓝色，有粗或细嗜天青颗粒。正常此类细胞为血中单个核细胞中10%～15%，由二亚群组成：①CD3＋－LGL为活化的细胞毒T淋巴细胞介导非主要组织相容性复合物（MHC）限制性细胞毒作用，表达CD3／TCR复合体有TCR基因重排；②CD3－－LGL为NK细胞也能介导MHC限制性细胞毒作用，但不表达CD3／TCR复合体，无TCR基因重排。若LGL＞40%或绝对值＞2×109　L，持续6个月以上即为LGL增多。LGL白血病有T－LGLL和NK－LGLL两型。WHO将后型单独分型为侵袭性NK细胞白血病（见后节）。

T－LGLL为CD3＋－LGL所致的白血病占LGLL中80%曾称为Tγ淋巴细胞增生症、T－CLL、颗粒淋巴细胞增生症。

1．临床特点　起病缓慢，50%脾大，30%肝大，淋巴结肿大者较少，反复发生细菌性感染，多累及皮肤、副鼻窦和直肠周围，也可发生肺炎或败血症，但机会性感染少见。中性粒细胞明显减少。约1／3患者有类风湿关节炎表现为Felty综合征（类风湿关节炎、中性粒细胞减少和脾大三联征），并有HLA－DR4阳性。可发生纯红细胞再生障碍、免疫性血小板减少或自身免疫性溶血性贫血。

2．血液学特征　有贫血（50%），粒细胞缺乏，中性粒细胞绝对值＜0．5×109　L（40%），全血细胞减少，外周血多有淋巴细胞绝对值增高（中数值7．8×109　L），25%可不增高，LGL明显增多（中数值4．2×109L），BM象表现为髓系细胞成熟障碍，LGL浸润，浆细胞可增多。BM活检显示LGL浸润可间质性、弥漫性，而结节性少，其间可有反应性B淋巴细胞聚集形成的结节，亦可有纤维化。脾脏红髓及髓索有LGL浸润，浆细胞亦多见，肝脏有肝窦浸润，可累及汇管区。皮肤及淋巴结浸润少见。

3．免疫学特征　免疫学异常显示常有单克隆高丙球蛋白血症，可为单克隆丙球蛋白血症或低丙球蛋白血症。60%类风湿因子阳性，38%抗核抗体阳性，41%可有抗中性粒细胞抗体或抗血小板抗体。NK细胞明显减少，活性降低。

免疫表型多数（80%）为CD3＋、CD4－、CD8＋、CD16＋、CD56－、CD57＋，常有HLA－DR＋、TCRαβ＋、亦可TCRγδ，也有同时表达B细胞标志CD20、PCA－1，有TCRβ和IgH重排，提示此种细胞转化发生在T和B淋巴细胞共同的前体细胞，为T、B混合型，也有CD3＋、CD8＋、CD56＋的T－LGLL，无淋巴结肿大，进展快，根据细胞表型可四种变异型：①CD3＋、CD4＋、CD8－、TCRαβ＋；②CD3＋、CD4＋、CD8＋、TCRαβ＋；③CD3＋、CD4和CD8表达不定，TCRγδ＋；④普通型：CD3＋、CD4－、CD8＋、TCRαβ＋，80%患者属此。

4．细胞遗传学特征　无特异性核型异常，常表达Fas和Fas配体，但Fas凋亡途径有缺陷，血清可溶于Fas配体（sFasL）增高反映其病的活动性。

T－LGLL可能与人类T细胞病毒（HTLV）Ⅰ／Ⅱ有关。Aozasa等报道4例CD3＋－LGL表现为面部中线破坏性肉芽肿中1例有EBV基因组。

5．国内诊断LGLL标准　①临床表现有反复感染，脾轻度大，可有全身B症状，部分患者症状类似类风湿关节炎；②血象白细胞数中度升高，中性粒细胞明显减少，淋巴细胞数＞5× 109／L，其他LGL　50%～90%，持续6个月以上；③BM象可见红系增生低下，髓系细胞成熟障碍，LGL呈间质性浸润，散在成团；④免疫表型为：CD3＋、CD8＋、CD16＋、CD57＋、TCRαβ＋、HLADR＋；CD4－、CD56－。大颗粒淋巴细胞形态学特点：胞质丰富，浅蓝色，含数个或粗或细的嗜天青颗粒，核圆或椭圆，染色质呈块状，核仁不易见到。酸性磷酸酶（ACP）染色强阳性，特异性酯酶（CE）染色阳性，非特异性酯酶（ANAE）染色弱阳性或阴性。

6．国外诊断标准　为LGL＞40%，绝对值＞2×109／L，持续6个月以上，如LGL＜2×109／L应有TCRαβ重排，或有明确的LGL亚型扩增。

正常人血中CD3＋／CD16＋的LGL不足5%，如增高无论LGL多少强烈提示T－LGLL。

诊断LGLL应慎重。有的感染特别是病毒感染如CMV或HIV可致LGL多克隆增生而似LGLL，但一般淋巴细胞＜5× 109／L，而T－LGLL淋巴细胞＞5×109／L，LGL＞2×109／L。如CD3＋－LGL持续增多不能证实为克隆性，可考虑为原因不明LGL增多症，应密切随访。少数CD3＋、CD8＋、TCRαβ＋LGL可引起多种自身免疫性血细胞减少。在自身免疫性血细胞减少中发现有此类LGL应注意有潜在的T－LGLL的可能。

2007年Sabnani等报道一组有不好解释的血液学异常（贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞相对增多、血小板减少、嗜酸粒细胞减少、单核细胞增多），病程惰性，无反复感染，无类风湿关节炎，既无LGLL特征，但有克隆性LGL和TCR重排，不需免疫抑制治疗，称为意义不明T细胞克隆病（T－cell clonopathy of undetermined significance，TCUS）。与T－LGLL的异同如表7－2所示。

表7－2　TCUS与LGLL比较

TCUS为T－LGL增殖病谱中良好端，T－LGLL为恶性端。

诊断LGLL三联征：①PB　LGL绝对值＞2×109／L，持续6个月或有克隆性；②ANC减少，可至粒细胞缺乏（≤0．5×109／L）；③反复感染。

以上诊断LGL很重视LGL数量。目前，强调LGL克隆性TCR重排对诊断有决定意义，不必过于强调LGL数量。有的T－LGLL细胞与CLL成熟样小淋巴细胞相似，但胞质中有嗜天青颗粒，表达T系表型并TCR重排。

为提高T－LGLL的检出率，对不明原因的血细胞减少，尤其是中性粒细胞减少，PRCA、嗜酸粒细胞增多等应查LGL，最好作TCR重排。

7．治疗　无特效疗法，可采用B细胞淋巴肿瘤化疗方案。单用甲氨蝶呤10mg，每周1次，有效率可达60%。

伴有纯红细胞再生障碍者可用环孢素A（CsA）12mg／（kg· d），1个月，血红蛋白逐渐上升，淋巴细胞下降，以150mg，1日2次维持。也有用CsA　1～1．5mg／kg，每12h1次，无效加GMCSF　1．5μg／（kg·d），80%有效。停药后，中性粒细胞常下降，应维持。由于47%患者表达多药耐药Pgp，而且CsA可抑制T细胞介导FasL，用CsA是合理的。

嘌呤类药物DCF　4mg／m2，每周1次，与G－CSF　300μg／d合用，有一定疗效。IFNα与抗病毒药齐多夫定联合应用有效。ATRA能抑制HTLV－1转化的T细胞增生，增加周期素激酶抑制因子P21waf－1／cip1促使凋亡。ATO作用比ATRA强。IFNα和维生素C可增强ATO作用，均可用于综合治疗。根据情况可行脾切除，IVIG、ATG、皮质激素等疗效不定。

我院曾以CsA（200mg／d）、沙利度胺（100mg／d）治疗1例T－LGLL伴PRCA，Hb恢复正常后，一直以沙利度胺100mg／d（2个月后改为50mg／d）维持，血象一直正常，但分类中淋巴细胞波动于40%～80%。另一例T－LGLL伴PRCA治以雷帕霉素（2mg／d）和沙利度胺（100mg／d，后增至200mg／d）。1个月后Hb恢复正常，复查BM红系增生正常。血象中淋巴细胞在50%左右。

8．疗效标准

（1）CR：无临床症状及脾大，血象正常，淋巴细胞＜4×109／L。

（2）PR：脾缩小＞50%，外周血中性粒细胞＞1．5×109／L或较治疗前增加＞50%，淋巴细胞较前减少＞50%。

（3）稳定：症状及实验室检查无变化。

（4）恶化：症状加重，脾增大＞50%，淋巴细胞绝对值增加＞50%。