蕈样真菌病和综合征

蕈样真菌病／Sezary综合征（MF／SS）为皮肤T细胞淋巴瘤，SS为MF的红皮病亚型。增殖的T细胞为CD4＋辅助性T细胞，为最常见的累及皮肤的原发性淋巴瘤占所有NHL中≤0．5%，平均发病年龄约50岁，男多于女，男女比为2．2∶1。

MF亦称蕈样肉芽肿，全身性肉瘤病或恶性皮肤网状细胞病，发病与HTLV－Ⅰ／Ⅱ型相关，也可与HHV－Ⅰ、EBV、HIV有关。

（一）临床病理分期

根据临床表现、病程和病理特点可分3期：

1．前期或非特异期　于皮损出现前有顽固性皮肤瘙痒，其后出现红斑、丘疹、荨麻疹、紫癜、水痘样或苔藓样皮疹，与湿疹、银屑病、接触性皮疹和剥脱性皮炎很难区别，甚至组织学上相似，无特异性。此期长达数月、数年甚至更长。

2．浸润期　常有前期进展而来或发病即为此期，表现为浸润性斑块，表面光滑或不平或疣状，可自行消退，可破溃，愈后留有萎缩或色素沉着，仍有顽固性瘙痒。病理改变有特异性，有正常和异常淋巴细胞（MF细胞，形较大，椭圆形或不规则，浆少，核可单个、两个或多个，扭曲或脑回状）及单核细胞聚集成所谓特征性Pautrier微脓肿。此期持续数月至数年。

3．肿瘤期　在外表正常的皮肤或原浸润灶边缘出现皮下结节或隆起呈灰白至红棕色多形性肿瘤，仍有顽固性瘙痒。常累及淋巴结和内脏而有相应临床表现。贫血、白细胞增多以中性粒细胞为主，BM多不受累。

肿瘤细胞免疫表型，典型者为：CD2＋、CD3＋、CD5＋、CD4＋、CD8－、TCRβ＋、CD7－。很少为CD8＋、TCRδ＋。在浸润期多不表达细胞毒颗粒相关蛋白在肿瘤期可表达。

多有TCR重排，无特异性染色体畸变。

根据上述临床表现可分Ⅳ期

Ⅰ期：病变局灶于皮肤，少数斑块（Ⅰa）、播散性斑块（Ⅰb）或皮肤肿瘤Ⅰc。

Ⅱ期：淋巴结肿大但组织学上无累及。

Ⅲ期：组织学上有淋巴结受累。

Ⅳ期：有内脏播散。

依淋巴结受累程度不同可分Ⅲ级（WHO分级）

Ⅰ（LN　0～2）无MF浸润：表现为皮肤病性淋巴结病变，可有散在脑回状淋巴细胞但无聚集。

Ⅱ（LN　3）MF早期浸润：有不典型脑回状淋巴细胞聚集，皮质旁分布，淋巴结结构局灶性破坏。

Ⅲ（LN　4）MF大量浸润：弥散性不典型脑回状淋巴细胞浸润，淋巴结结构完全消失被瘤细胞取代。

Sausville等根据皮肤、淋巴结、血象和内脏器官组织学等将MF／SS分3个不同预后组：①良好。皮肤斑块，PB无异常细胞，无淋巴结及内脏受累，中数生存＞12年；②不良。淋巴结或内脏受累，中数生存2．5年；③中间。不符合上述两组者，中数生存5年。又提出淋巴结受累的分级系统：LN1为反应性淋巴结病变。LN2有皮肤病性改变，异常淋巴聚集丛＜6个细胞，中数生存90个月，5年存活率70%。LN3淋巴结有皮肤病性改变，异常细胞聚集丛＞6个细胞，中数生存55个月，5年存活率30%。LN4淋巴结明显肿瘤性改变，中数生存30个月，5年存活率15%。Vonderheid等提出3个预后组：①低危。淋巴结有小脑回细胞，中数生存40个月；②高危。淋巴结还有免疫母细胞，中数生存9个月；③中危。不符合上述两组，中数生存26个月。

8%～55%MF／SS经中数12个月可转化为大T细胞淋巴瘤，4年转化率为21%，8年为32%。极个别以转化为首发表现。病变广泛及发病时β2微球蛋白和LDH增高，年龄＞60者易转化，中数生存37个月，而未转化者中数生存可达163个月。

（二）变异型

MF变异型或亚型有以下几种。

1．Sezary综合征（SS）　为MF最常见亚型。临床特点为瘙痒性浸润性或剥脱性红皮病，可作为唯一皮损，10%有斑块状皮损，25%有和MF一样的瘤样皮损，有的全身淋巴结和（或）脾大。分期可按MF分4期。PB中有特征性Sezary细胞，有大小两型，大型者为经典Sezary细胞，比中性粒细胞或单核细胞大，胞质蓝染，无颗粒，近核周淡染，核大占细胞4／5，圆形或椭圆形，染色质密集，有沟裂呈脑回状，核仁不清楚；小型亦称Lutzner细胞多见，大小如小淋巴细胞，胞质可有空泡，核亦呈脑回状。有的Sezary细胞有毛状突起，超微结构无核糖体板层复合物。BM常不受累，无Sezary细胞。免疫表型为：CD2＋、CD3＋、CD5＋、CD7＋／－、TCRβ＋、CD4＋、CD8－。细胞遗传学常有17号染色体异常。Kim提出下列三项以评估SS预后：①发病年龄≥65岁；②分期为Ⅳ期；③血中Sezary细胞占淋巴细胞中≥5%。三项全无者预后好，中数生存10．2年，≥2项预后不良，中数生存1．5年，1项者预后中等，中数生存3．7年，和MF一样可向大T细胞淋巴瘤转化，5年存活率10%～20%。

2．Paget瘤样网状细胞增多症　亦称局限性Woringer－Kolopp病或多发性Ketron－Goodman病。少见。多累及青年，下肢有角化过度疣状斑点。皮外播散极罕见。皮损活检显示不典型脑回状淋巴细胞限在上皮内区。免疫表型：CD8＋、CD4－、CD30＋亦可CD8－／CD4＋，或CD4－／CD8－。

3．MF相关性毛囊黏蛋白沉积症亦称秃发性黏蛋白病　罕见，表现在头颈部特别前额部有成群红斑状毛囊丘疹或硬性结节状斑疹无毛发。组织学显示毛囊黏蛋白沉积，皮脂腺和毛囊有上皮细胞黏液变性，有脑回状细胞浸润。患者＞40岁，病变范围广易发生MF。

4．肉芽肿性皮肤松弛症　克隆性CD4＋T细胞引起反应性肉芽肿，破坏弹性纤维使皮肤纤维化无弹性而松弛，在表皮乳头有MF改变，网状真皮有许多结核样肉芽肿有多核巨细胞，不典型淋巴细胞和巨噬细胞，多核巨细胞吞噬弹性纤维为其特征，好发部位在腋和鼠蹊部。其他淋巴瘤亦可发生。

WHO有关MF变异型有上述4种，我们认为还有下列几种也应包括在内。

1．大斑疹类银屑病　为散在性红色至棕色斑疹可＞6cm，好发生于臀部及易擦伤区，组织学上有浅表不典型淋巴细胞浸润，可有真皮纤维化，但嗜表皮性少或无。多年后可发展为MF，10%～30%最终恶性转化，故本病为经典MF恶性前皮损。

2．异色皮肤血管萎缩症　发病年龄以40～60岁为多。表现为网状色素沉着和消减区，毛细血管扩张和皮肤萎缩，对称性，好发生于乳房、臀部、皮肤皱褶处，日光照射可使皮损改变，有的患者可演变为MF。

3．淋巴瘤样丘疹病　为反复发生的红棕色，中心坏死性的丘疹和结节，无症状可自愈（3～6周）。皮疹可数个至上百个。组织学上有不典型CD4＋T淋巴细胞浸润，可分三型：A型，里－斯细胞样CD30＋细胞为主；B型，以小脑回状与MF中所见相同的细胞为主，CD30常阴性；C型，为间变性大细胞，CD10＋。有克隆性TCR重排，病程缓慢，多年后约30%发展为MF，或其他NHL或霍奇金淋巴瘤。免疫表型：CD4＋、CD8－，多表达细胞毒颗粒相关蛋白、ALK－，表达全T抗原CD2、CD5不定。2008年WHO淋巴肿瘤分类将本病A型归入原发性皮肤CD30＋T淋巴增殖性疾病中。

（三）治疗

对早期皮损可外敷氮芥（10～40mg溶于30～60ml水中），紫外线或电子束照射。重度浸润斑块或肿瘤可于病灶内注射皮质激素。局部治疗无效及淋巴结内脏受累者，应系统化疗如MOPP、CHOP、CMED等治疗淋巴瘤方案均可应用。亦可联合应用IFNα、顺式维A酸和电子束照射。嘌呤类药物FDR、2－CdA、DCF等均可应用。Leach等1例SS用IFNα、维甲酸和光去除疗法无效用DCF5mg／m2，3d治疗，于第4天发生血栓性血小板减少性紫癜／溶血尿毒性综合征，以血浆交换、甲泼尼龙和血液透析而缓解，SS也稳定。瘤细胞CD52＋可用阿仑单抗，又CD4＋可用抗CD4单抗zanolimumab（早期病变用280mg，iv，15min，每周1次，至少15次。病变晚期可用560mg，iv，40min，每周1次，至少15次）。本病CD4＋T细胞增生产生Th2因子（IL－4、IL－10、IL－5）增多，可用IFNγ（40μg，渐增至100～200μg，1周3次）。新维甲醇类bexarotene　150mg／d，亦可试用。如PDGFR＋可用格列卫。

疗效分期如下：CR：无症状和体征（含皮损活检无病理依据）。PR：病变消退≥50%，占体表面＜100%；SD：病变稳定好转≥25%但＜50%，或病变波动＜25%。PD：病变较前加重≥25%。