原发性免疫性疾病相关性淋巴增殖性疾病

原发性免疫性疾病相关性淋巴增殖性疾病（PIDLPD）为发生在原发性免疫缺陷病的LPD。原发性免疫缺陷病有多种如共济失调毛细血管扩张症（AT）、Wiskott－Aldrich综合征（WAS）、重症联合免疫缺陷病（SCID）、普通变异免疫缺陷病（CVID）、性联性淋巴增殖性疾病（XLP）、高IgM综合征（HIgMS）和自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）等。

1．AT　为常染色体隐性遗传。发病多在20岁左右，表现为进行性小脑共济失调，舞蹈病、眼球震颤、斜视、口吃、深腱反射减退。毛细血管扩张发生较晚，以球结膜、暴露的皮肤如外耳、眼睑、面、颈部显著，亦可见于肢体手足背侧。反复副鼻窦感染，肺部感染可致支气管扩展，肺功能不全。还有内分泌异常如身材矮小，女性多毛和第二性征发育迟缓，男性性腺功能减退，胰岛素抵抗和早衰。75%患者IgA和IgE减少。迟发性皮肤过敏反应缺如，T细胞数减少。95%甲胎蛋白增高，癌胚抗原增高。14号和7号染色体异常，ATM基因突变等。发生肿瘤的危险性较常人高60～180倍，以上皮癌多见，NHL和淋巴细胞消减性HL亦多见。

2．CVID　为最常见的症状性原发性免疫缺陷综合征，有家族性但遗传方式不清。发病年龄不定，临床表现不一，基础免疫缺陷各异，可能在6号染色体主要组织相容性复合物MHCⅢ区CVI易感性基因缺陷所致。均有反复化脓性感染表现为中耳炎、副鼻窦炎、支气管炎、肺炎。可以支气管扩张为首发表现，久之可致肺心病和呼吸衰竭而致命。可有慢性萎缩性胃炎、胃酸缺乏、腹泻、吸收不良，可有淋巴结、肝、脾大。也可有自身免疫性疾病表现，如关节炎、关节痛、肝功能损害、溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎等。血清Ig明显减少，尤以IgG和IgA。75%PB中B细胞数可正常但不能分化成熟，经刺激亦不能分泌Ig，T细胞减少尤以CD4＋T细胞。发生胃癌可能性较常人高47倍，淋巴瘤高30倍。

3．SCID　为常染色体隐性或性联性遗传的一组免疫缺陷疾病，80%患者为男性，但仅1／3有明显家族史。特征为明显T和B细胞缺陷，异质性强病谱广如：Janus相关激酶JAK3缺乏、Omenn综合征、腺苷脱氨酶缺乏、Ⅱ类MHC缺乏等。虽病多种，临床表现相似。从婴儿早期即有严重感染或顽固性低毒性病原体感染如白色念珠菌、卡氏肺孢子虫等，表现为间质性肺炎、鹅口疮、慢性腹泻、消瘦、反复中耳炎等。淋巴细胞数减少、T细胞特别是CD4＋T细胞明显减少或无功能，B细胞有的可正常但不能分化成熟亦无分泌功能，T细胞对分裂原和异基因细胞反应缺乏或很差，对抗原无反应。皮肤迟发过敏反应缺乏。

4．XLD　亦称Duncan综合征，X染色体q24－26区有缺陷，男性发病，有低丙球蛋白血症、无丙球蛋白血症、淋巴结肿大、多脏器受累如皮肤、肺、肝、脾、CNS和BM等。发生淋巴瘤多为结外，可发生致命性传染性单核细胞增多症酷似噬血细胞综合征。以淋巴瘤方案治疗80%可CR，但50%复发，虽补以Ig也不能防止EB病毒感染，化疗药物应有足叶乙苷、皮质激素、环孢霉素A等。

WAS也是性联性遗传有湿疹、血小板减少和免疫缺陷反复感染三联征。X染色体p11．2至p11．3上WASP基因变异。也有遗传性性联性血小板减少症而无湿疹和免疫缺陷，女性携带者无症状。临床表现出生后血小板减少，出血有紫癜，口鼻出血、胃肠道、泌尿道、颅内或脐带出血。1／3有严重胃肠道、颅内或口腔出血，湿疹出现早以肘和腘窝明显。感染以反复化脓性中耳炎，可致鼓膜穿孔，反复肺炎、副鼻窦炎、疱疹性感染等。有三联征者仅25%。40%可发生自身免疫性疾病如关节炎、关节痛、血管炎、色素膜炎、炎症性肠病、自身免疫性溶血性贫血等。可有嗜酸粒细胞增多，血小板形小有特征性。淋巴细胞在初期正常，随病程进展而减少，尤以CD8＋T细胞为著。对多糖抗原无抗体反应，对蛋白性抗原反应也差，对抗CD3抗体抗原反应缺如。皮肤迟发过敏反应常见。血清IgM降低，IgA和IgE常增高。发生恶性病的可能较常人高100倍，多为结外NHL。

5．HIgMS　可常染色体隐性或性联性遗传均涉及CD40和CD40配体间相互作用的缺陷。患者发病多在10～20岁。反复中耳炎、肺炎、对卡氏肺孢子虫、念珠菌、巨细胞病毒、分枝杆菌、隐孢子虫等感染特敏感，还可有淋巴结、扁桃体、肝脾大。50%有慢性中性粒细胞减少，可发作性可周期性，减低时伴口腔炎或口、直肠溃疡，BM中性粒细胞发育受阻在早幼粒和中性粒细胞阶段。有的有腹泻，硬化性胆管炎。亦可有自身免疫现象如关节炎、关节痛、肾炎、溶血性贫血等。血中IgM有时IgD明显增高，早期IgM可正常。IgM为多克隆性，PB中B淋巴细胞数正常，表达IgM和IgD常无IgG和IgA。患者可溶性CD40不能与激活的T细胞上CD40配体结合，因为其活化T细胞上无CD40配体，不能活化CD40＋巨噬细胞活树突状细胞分泌IL－12以激发Th1免疫反应。女性携带者可发现其活化T细胞上功能性CD40配体仅50%。

治疗以上原发性免疫缺陷性病，除对症治疗补充Ig和抗感染等，根治有赖于异基因骨髓移植。

6．ALPS　亦称Canale－Smith综合征，为常染色体显性遗传的淋巴细胞凋亡缺陷性病。发病年龄不定，可于出生后不久，儿童期或成人期发病。临床表现多样，从无症状至典型表现如：多发性淋巴结肿大、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、Evans综合征、免疫性全血细胞减少症、高丙球蛋白血症、反复头痛、抽搐、神志改变、多发性口腔疼痛性溃疡、血管炎、肾小球肾炎、吉兰－巴雷综合征等。随年龄增长临床表现和体征可逐渐消退。血清单克隆或多克隆IgG增高多见，多同时有IgA增高，亦可减低或正常。随年龄增长IgG持续增高。PB中淋巴细胞增高，特别是TCRαβ＋、CD3＋、CD4－／CD8－的DN－T细胞增高，比正常高3～60倍（正常＜1%）。此种T细胞CD45RO－、CD45RA＋、HLA－DR＋。CD7＋的T细胞也增高。CD25＋T细胞不增高，CD4＋T细胞相对低，使CD4＋／CD8＋T细胞比约1∶1。多克隆CD20＋、CD5＋B细胞比正常高5～20倍也具有特征性。CD16＋或CD56＋、CD3－的NK细胞正常。缺陷主要发生在Fas基因突变，而其信号传导途径中任一环节正常所引起致Fas凋亡缺陷，可发生弥散性大细胞淋巴瘤、HL等。

另一种自身免疫性淋巴增殖病（ALD）与经典ALPS不同点为：①男性患者明显多；②血中IgG多不增高；③无外周血DN－T细胞扩增；④无Fas表达过低，无可溶性Fas生成过多，无Fas基因突变，但Fas信号传导途径中神经鞘磷脂酶下游神经酰胺介导凋亡明显减少，其余相同。

目前，ALPS分型O型为纯合子Fas突变；Ⅰa杂合子Fas突变；Ⅰb杂合子FasL突变；Ⅰc纯合子FasL突变；Ⅱ为Caspase　10突变（Ⅱa）或Caspase　8实变（Ⅱb）；Ⅲ型缺陷不明。诊断标准：三联征：①慢性非恶性LPD±脾大；②体外试验Fas介导淋巴细胞凋亡抵抗；③TCRαβ＋、CD3＋、CD4－／CD8－双阴性T细胞（DN－T）增高＞1%。支持诊断：①自身免疫性病；②家族史阳性；③特征性淋巴结／脾组织学：淋巴结结构保留，副皮质T区扩增，DN－T　70%，多克隆浆细胞增多，组织细胞浸润，脾白、红髓扩增，滤泡增生，表型与淋巴结同；④Fas凋亡通路中基因突变。治疗可用皮质激素、IVIG、免疫抑制药、脾切除、HSCT等。对成人自身免疫性疾病尤有淋巴结和脾大者最好查DNT，如＞3%则ALPS极有可能。

PIDLPD多样，以下列数种多见

B细胞LPD中有：致死性传染性单核细胞增多症（FIM）由EB病毒阳性B细胞增殖所致，累及淋巴系和非淋巴器官多在回肠末端，亦累及BM，细胞高度多形性，有淋巴样细胞、浆细胞样、免疫母细胞及里－斯样细胞，可有噬血细胞表现为噬血细胞综合征，此型多见于XLP和SCID患者。弥散性大B细胞淋巴瘤最为多见亦可有中心母细胞和免疫母细胞型，几乎所有PID都可发生淋巴瘤样肉芽肿病，Burkitt淋巴瘤等。

T细胞肿瘤多见于AT患者可为前体T原淋细胞白血病／淋巴瘤及T幼淋细胞白血病等。CVID和ALPS亦可发生T细胞淋巴瘤。

经典型霍奇金淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤可见于WAS、AT、ALPS。

PIDLPD的预后取决于原发性免疫缺陷病和淋巴瘤类型。PID治疗一般输注Ig，抗感染等支持治疗，异基因移植可根治。ALPS还可以抗疟药fansidar（每片含乙胺嘧啶500mg和磺胺多辛25mg）治疗，临床明显改善，中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞Fas表达明显增加，但停药后很快复发。PIDLPD可按治疗淋巴瘤方案治疗。