朗汉斯细胞组织细胞增生症

朗汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）为单克隆CD1a＋、S－100蛋白阳性，电镜超微结构有Birbeck（LC）颗粒的组织细胞即朗汉斯细胞（LC）增生性疾病。基础病变为LC聚集，亦有巨噬细胞、并指树突状细胞、T淋巴细胞、未定型细胞和不等数量的多核巨组织细胞和嗜酸粒细胞。如有中性粒细胞和浆细胞浸润时则LCH多为反应性。

LCH同义词有：组织细胞病X、嗜酸性肉芽肿、勒－雪病、韩－薛－柯病、LC肉芽肿瘤、LC（嗜酸性）肉芽肿、Ⅱ型组织细胞病、自愈性组织细胞病、纯皮肤组织细胞病、非脂质网状内皮细胞病和Hashimoto－Pritzker病等。

（一）临床表现

LCH临床表现多种多样。骨骼最常受累，主要为颅骨、扁骨，很少累及手足骨。受累骨呈疼痛性肿胀，为溶骨性，夜间加重常痛醒。乳突受累可似乳突炎。眼眶病变可致突眼、失明、睑下垂。脊椎病变可导致压缩性骨折。大量溶骨常致高钙血症。

皮肤病变可表现为脂溢性皮炎、结节、棕色斑丘疹、红斑、紫癜、黄色瘤。可进展为红皮病、剥脱性皮炎、偶可有白癜风样表现。

肺部受累常有干咳、气短、肺功能显示肺活量减少，气体交换障碍。可有气胸、胸痛、发热、咯血。X线检查肺部有结节状、蜂窝状表现，空洞形成少。肺门及纵隔淋巴结肿大者少。支气管肺泡灌洗液中CD1a细胞＞0．05（5%）提示LCH肺损害。

内分泌系统受累以尿崩症最为突出。可有甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退。所谓Gagel综合征或Gagel肉芽肿者指脑垂体茎局灶性LCH累及第3脑室，表现为尿崩症、甲状腺和肾上腺皮质功能减退三联征者。

神经系统受累表现为癫、偏瘫、截瘫、共济失调。

胃肠道症状为吸收不良综合征或蛋白丢失性肠病，有腹痛、腹泻、腹胀、恶心呕吐、消瘦等。

肝、脾、淋巴结可肿大，10%患者以淋巴结肿大尤以颈淋巴结肿大为首发表现。患者可有黄疸、肝功能异常和门脉高压。

可向更恶性的朗汉斯细胞肉瘤进展。

血液学改变有贫血，病情较重者常有血小板减少。BM象常无诊断价值，也可在涂片边缘发现单个LC或LC灶。中性粒细胞多增多。

病变局灶者预后较好，而急性暴发性肝脾大、血小板减少及多系统、多发性骨损害者，预后常不良。

由于LCH临床表现多端，凡有下列临床表现可提示LCH：①难治性中耳炎同时有外耳道炎、乳突溶骨病变；②副鼻窦炎、鼻黏膜增生及腺瘤样赘生物；③增生性齿龈炎和牙齿松动；④多发性腋部、腰骶部棕红色丘疹、溃疡、脂溢性皮炎、慢性皮瘘形成和黄色瘤；⑤中枢性尿崩症。

肿瘤性LC形圆（正常为树突状）胞质中等轻度嗜酸性，核可折叠分叶，凹陷，染色质细致，核仁不明显，可见分裂相，可有吞噬。超微结构有特征性胞质Birbeck（LC）颗粒，数量不多，形似网球拍。免疫表型：CD1a＋、S－100蛋白阳性。HLA－DR、花生凝集素、胎盘碱性磷酸酶、vimentin也常阳性。CD45、CD68、溶酶体可弱阳性。B细胞和T细胞抗原阴性，CD4可阳性。CD30、CD34、MPO阴性。CD21、CD35（对滤泡树突状细胞较特异）阴性。CD15亦多阴性。

（二）临床分型及分级

根据病变范围，受累脏器有无功能障碍分型，有助于评价预后和指导治疗。

1．分型

Ⅰ型：骨骼或软组织的单一部位受累，无器官功能异常。

Ⅱ型：骨骼或软组织≥两个部位损害，无器官功能异常。可合并眼、耳或脊柱病变，或仅为皮肤的多部位损害或有发热、体重减轻、生长缓慢者。

Ⅲ型：有器官功能异常，包括肝、肺功能异常或血细胞减少（须除外因脾功能亢进引起的血细胞减少）。

临床实践中还发现有的症状介于Ⅰ、Ⅱ型间的中间型和病变出现在某一单一器官，如皮肤、淋巴结和肺等，所谓单器官病变型。

2．分级　根据受累器官（皮肤、骨骼、肺、淋巴结、肝脾、神经、内分泌、口腔和BM）数和器官功能（肝、肺、BM）受损而分，先按年龄、受累器官数和有无功能损害分别计分，再合计积分进行分级，分为4级。

年龄≤2岁，受累器官≥4个，有功能损害各计1分。年龄＞2岁，受累器官＜4个，无功能损害各为0分。

Ⅰ级：积分为0。

Ⅱ级：积分为1。

Ⅲ级：积分为2。

Ⅳ级：积分为3。

（三）诊断与鉴别诊断

确诊细胞为LC（CD1a＋、S－100蛋白阳性、超微结构有Birbeck颗粒）为诊断LCH关键。

1．国内诊断标准

（1）临床表现：具有下列≥1项症状或体征：①发热，热型不规则，周期性或持续高热；②皮疹，主要分布于躯干、头皮和发际，初为淡红色丘疹，继呈出血性或皮肤脂溢出样皮疹，继而结痂，脱痂后有白斑；③齿龈肿胀、发炎、牙龈松动、突眼、耳流脓、多饮多尿；④呼吸道症状，咳嗽、重者喘憋、发绀，症状可反复出现，肺部体征不明显；⑤肝、脾、淋巴结肿大或贫血；⑥骨损害，颅骨、四肢骨、脊柱、骨盆骨有缺损区。

（2）X线检查：胸片显示肺部有弥散性网状或点网状阴影，尚可见局限性或颗粒状阴影。严重病例可见肺气肿或蜂窝状囊肿，纵隔气肿、气胸或皮下气肿。骨骼示长骨和扁骨皆可发生溶骨性骨质破坏。扁骨病灶为虫蚀至巨大缺损，颅骨巨大缺损可呈地图样。脊椎多为椎体破坏，呈扁平椎，但椎间隙不变窄。长骨多为囊状缺损，无死骨形成。

（3）实验室检查：PB无特异性改变，以不同程度贫血较多见，多为正细胞正色素性。重者可有血小板减少。常规免疫检查大都正常，辅助性和抑制性T细胞减少，可有淋巴细胞转化功能降低，T细胞缺乏组胺H2受体。

病理活检或皮肤印片为诊断本病要点。病理学特点：有分化较好的组织细胞增生，可见泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。重者有组织破坏，但无恶性组织细胞。慢性病变中可见大量含多脂质性的组织细胞和嗜酸细胞形成嗜酸性肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。

符合上述临床、实验室、X线特点并经普通病理学检查即可初步诊断，确诊有待CD1a＋、S－100蛋白阳性和超微结构有Birbeck颗粒。

此外，对疾病状态估定如下：①非活动期指所有症状和体征消失，无疾病依据；②活动期指症状与体征持续存在或有所扩展或有新病灶出现为活动进展；③稳定指有症状与体征持续存在无新病灶出现；④单系统病指病变累及一个器官，可单发或多发；⑤多系统病指多器官受累有或无功能障碍。疾病状态的评估有助于治疗方案的制定。

2．鉴别诊断　应与多发性骨髓瘤和骨转移癌和Erdhein－Chestes病等有骨质破坏的疾病鉴别。多发性骨髓瘤BM中有浆细胞增生，可出现原、幼浆细胞。骨转移癌BM可坏死呈果冻样及出现成堆的转移癌细胞。Erdhein－Chestes病为泡沫状含脂质的组织细胞增生浸润，表现为骨痛、发热、无力、消瘦，可有骨外器官受累，全身管状长骨有双侧对称性小溶骨区围以硬化区，不累及扁骨等不难与LCH区别。

（四）治疗

1．单系统LCH治疗　可用病灶刮除，病灶内注射皮质激素，局部用皮质激素、氮芥或光疗，亦可局部放疗或手术。皮肤LCH局部用氮芥20mg／100ml，清洗，约10天有效，可完全消失；也可用沙利度胺50～100mg／d，但对其他软组织浸润常无效；维A酸25～100mg／d治疗也有效，很少复发。难治性皮肤LCH可用依托泊苷100mg／（m2·d），每3周用3天为1个疗程。皮损内注射IFNβ亦有效，结合全身用皮质激素泼尼松2mg／（kg·d）、吲哚美辛、布洛芬、萘普生等可抑制前列腺素（PG）、IL－1，加快愈合。如有难以愈合的窦（瘘）道则应系统化疗。单纯性肺LCH于停止吸烟后常可自发消散或稳定。Steen等以20mg甲氨蝶呤iv，每周1次，治疗1例皮肤广泛LCH而愈，以20mg每月1次维持。

2．系统性LCH治疗　多系统受累应联合化疗。皮质激素为治疗的第一线药物，常与依托泊苷和长春碱联合应用，50%有良效，31%可稳定。

（1）LCH－1方案：依托泊苷150mg，iv，每周连用3天；长春碱6mg／m2，iv，每周1次；甲泼尼龙30mg／（kg·d），iv，每周连用3天。

（2）LCH－2方案：依托泊苷150mg／m2，iv，1h，第1、8、15、22、29、36天；长春碱6mg／m2，iv，冲注，第1、8、15、22、29、36天；甲泼尼龙40mg／（kg·d），连用28天。

（3）维持治疗：泼尼龙40mg／（m2·d），连用5天，于第9、12、15、18、21、24周使用；依托泊苷150mg，iv，1h，第1天，于第9、12、15、18、21、24周使用；长春碱6mg／m2，iv，冲注，第1天，于第9、12、15、18、21、24周使用；6－巯嘌呤50mg／m2，第6～24周。

（4）IFNα（1～3MU／d，6周）或IFNβ（2MU，每周1次，6周）可作为二线治疗，抑制有关细胞因子，缓解症状。

尿崩症可用DDAVP。

环孢素A　3～5mg／（kg·d），也可12mg／（kg·d），可明显抑制细胞因子，缓解症状。

骨痛严重者可局部放射治疗，甚至手术切除并骨移植。脊椎病扩展到脊髓，应紧急放疗。骨病还可用二磷酸盐。

3．难治性LCH治疗　采取综合治疗。细胞毒药物可供选用的有：环磷酰胺、长春碱、长春新碱、长春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、甲氨蝶呤、卡铂、多柔比星、柔红霉素、去氧考福霉素、二氯去氧腺苷、秋水仙碱等，以消灭异常细胞克隆。抑制细胞因子药有：CsA、ATG、ALG、IFNα、IL－2、FK　506，以减轻细胞因子有关的症状，如发热、消瘦等。Bototin等以二氯去氧腺苷0．1mg／（m2·d），iv，2h，每月用5天，治疗1例6岁难治性LCH，8个月后骨损害明显好转，病情稳定年余。Saven等也以二氯去氧腺苷0．1mg／（m2·d），iv，5天，每4周1个疗程，治疗13例，CR　5例，病理学CR　2例，PR　2例，随访6～76个月，仅1例死亡。

（五）疗效标准

1．国内标准

（1）痊愈：临床症状消失，脏器功能、X线检查、体检及实验室检查均正常。

（2）好转：症状减轻，脏器功能正常或进步，胸部与骨骼X线改变尚未恢复正常，但较治疗前好转。

（3）无变化：病情无进展，也未恶化。

（4）恶化：脏器浸润扩展，骨损坏部位增多。

（5）后遗症：病情好转，脏器功能基本恢复，免疫检查正常，但有尿崩症、生长停滞、肺纤维化、肝硬化、智力低下等后遗症。

2．国外疗效标准

（1）痊愈：症状和（或）客观检查征象完全消失。

（2）好转：症状和（或）客观检查征象消退，无新病灶出现。

（3）稳定：症状和（或）客观征象持续存在，但无新病灶出现。

（4）进展或恶化：症状和（或）客观检查征象较确诊时有进展和（或）出现新病灶或旧病灶复发。

（5）混合性治疗反应：原有病灶好转或消失，却又有新病灶出现者。