靶向致病的融合基因

融合基因引发白血病最经典的范例为急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia APL，M3）的早幼粒细胞白血病－维A酸受体α（PML－RARα）融合基因和慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML，chronic granulocytic，CGL）的BCR－ABL融合基因。

1．靶向PML－RARα融合基因的治疗　几乎100%急性早幼粒细胞白血病能检出PML－RARα融合基因，形成的PMLRARα主要存在于胞质中不行使正常功能，使粒细胞系发育分化阻滞在早幼粒细胞阶段而发病。全反式维A酸（ATRA）降低PML－RARα的活性，改变其构型与定位，启动早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA为治疗APL的一线药物，为细胞分化诱导治疗的先驱。三氧化二砷（亚砷酸，ATO）也可靶向PMLRARα，降解PML，一般用于复发APL，ATRA与ATO均为我国首先应用，已经多年，对其疗效和不良反应比较熟悉，不再赘述。

2．靶向BCR－ABL融合基因治疗　BCR－ABL融合基因具有很强的酪氨酸激酶（TK）活性，对细胞转化有重要作用，为CML病因。特异性BCR－ABL激酶抑制药格列卫（Gleevec，STI　571）的问世，无疑是治疗CML的一次革命。对CML慢性期、加速期、急变期甚至异基因干细胞移植后复发者均有可喜的疗效。一组CML慢性期对干扰素治疗无效者532例，加速期235例，急变期260例，治以STI　571，完全血液学缓解（CHR）分别为95%，34%和7%，完全细胞遗传学反应（CCR，Ph染色体为0）分别为41%，17%和7%。异基因造血干细胞移植后复发28例（其中13例经供者淋巴细胞输注无效），其中慢性期5例，加速期15例，急变期8例，CHR分别为100%，83%和43%，主要细胞遗传学反应（Ph染色体0～34%阳性），在前两期为63%，急变期为43%。均支持在慢性期应用疗效较好。STI　571剂量在慢性期一般为300～400mg／d，加速期或急变期一般为600mg／d甚可增至800～1　000mg／d，直至有效。副作用有恶心、呕吐、骨关节肌肉痛、水肿、腹泻、肝酶增高、不育、皮疹、肾毒性，重则致浆膜腔积液，肺水肿，心力衰竭、肝肾衰竭、骨髓抑制等。与其他药物干扰素、柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊苷联合应用有协同作用。

STI　571治疗过程中可出现耐药或复发，可能与细胞内在变化有关，如BCR－ABL融合基因扩增再活化或其激酶区点突变，使药物不足以抑制其TK活性致使耐药和复发。目前已有第二代TK抑制药尼罗替尼、达沙替尼，bosutinib。

ATO也能降低BCR－ABL激酶活性与STI　571合用有协同作用。既然STI　571可用于Ph＋－CML，则Ph＋－急性白血病亦可用此等TKI。