靶向血管生成的治疗

众所周知，血管生成在实体瘤的发生、发展和转移中有重要作用，表现在促血管生成因子主要为VEGF，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF、FGF2）表达升高，基质金属蛋白酶（MMP）过度表达和肿瘤内微血管密度（MVD）增高。恶性血液病也如此，无论急、慢性白血病都有自分泌或旁分泌使VEGF、bFGF和MMP增高和骨髓MVD增加，与白血病细胞的增殖、生存和耐药的发生不无关系。何况VEGF可增加热休克蛋白90（Hsp90）转而提高bcl－2以抗凋亡，也能提高IAP家族中生存素和XIAP表达。不管白血病细胞多么恶性，均需血管提供其代谢活性和生存所需要的因子和营养，尽管所需的程度不同。因此，抑制血管生长为新的治疗途径。

1．靶向血管生成刺激因子　IFN－α和沙利度胺可抑制bFGF产生。IFN－α多与化疗联合治疗CML、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤（MM）取得不错的疗效，剂量至少300万U／d，8～12周。沙利度胺已成功用于治疗复发难治MM和浆细胞白血病，剂量从小量开始，睡前顿服50～100mg，每1～2周倍增至最大量200～400mg／d。治疗原虫、蠕虫感染的舒拉明可抑制bFGF。ATRA和ATO可抑制VEGF。

2．靶向血管生长因子的受体　VEGF和bFGF需与各自受体结合才发挥作用。合成的钙通道阻滞药羧基酰氨三唑可抑制血管生长因子受体。

3．靶向MMP　MMP降解基质对血管内皮细胞游走，新血管生长及肿瘤浸润和转移极为重要。抑制MMP有助于抑制血管新生和白血病细胞的浸润扩展。Marimastat（BB2516），50mg，2／d或batimastat　15～300mg　1～2／d。AG3304／Agouron作用靶点为MMP－2、MMP－9、MMP－13和MMP－14。四环素衍生物CMT－3抑制MMP－9并可抑制内毒素诱发MMP的合成。

广泛用于治疗高血压的卡托普利，以其自由巯基结合MMP活性中心Zn2＋，抑制其活性，还能抑制内皮细胞分泌MMP－2、MMP－9，并抑制bFGF诱导的内皮细胞游走。鲨鱼软膏提取的neovastat，大豆提取的木黄酮都可抑制MMP。

4．靶向血管内皮细胞（EC）　血管生长的基础为EC，其游走、增殖、分化发育成毛细血管，再吻合成血管。直接抑制EC，可根本上抑制血管生成。

环孢素（CsA）可抑制EC呼吸链酶促凋亡，还可阻滞MMP－2和MMP－9的分泌。内源性抑制血管生成素ES，可激活TK信号途径，抑制EC游走和增殖；另一种内源性血管抑制药AS可活化EC局部黏附的酶，增强EC凋亡。

近年来，有新的靶向血管药物（VTA）直接作用于血管内皮使之变形阻塞血管血流断流，使肿瘤细胞得不到营养而代谢废物得不到清除最终饿死。与血管生长抑制药不同，VTA直接针对已形成的血管，而血管生长抑制药抑制血管的新生。目前，VTA已不下十余种，已在动物肿瘤模型中证实确有减少血流阻塞血管作用，有的已在Ⅰ期临床应用中，如抗VCAM－1－TF、L19scFv－TF、CA4P、ZD6126等。可与细胞毒药物联合应用，可更大程度杀伤恶性细胞。