丙戊酸在恶性血液病中的临床应用

Kuendgen等单用丙戊酸或丙戊酸联合ATRA治疗58例 AML患者，中位年龄71岁，72%的患者为老年人，或有并发症，病情不适宜标准化疗，28%的患者为复发、难治，其中32例继发于MDS，4例继发于骨髓增殖性疾病（MPD）。31例患者单用丙戊酸，血清浓度达到50～100μg／ml，这也是抗癫治疗的药物浓度范围，其中13例因治疗6周无反应，或先对丙戊酸治疗有效而后来病情反复，因此加用ATRA，27例患者治疗一开始即为丙戊酸联合ATRA，ATRA用法有2种，一种为80mg／（m2·d），分2次口服，连用7天，则间歇1周再重复使用，另一种为15mg／（m2·d），第4天开始持续应用。治疗持续到出现显著的副作用或疾病进展为止，中位治疗时间丙戊酸93天（20～476d）、ATRA　88天（18～476d）。根据IWG的AML疗效标准，1例患者达到CR，1例CRi，1例PR，总有效率5%，另有2例患者CR但血细胞计数未完全恢复，3例外周血原始细胞完全消失，1例外周血原始细胞明显减少。根据IWG的MDS疗效标准，则9例（16%）患者治疗有效，均为血液学改善，20例（34%）病情稳定。作者还比较了丙戊酸单用、丙戊酸加间歇应用ATRA和丙戊酸加持续应用ATRA三个方案之间的有效率，结果无显著性差异。

Bug等联合丙戊酸和ATRA治疗26例预后不良的AML患者，丙戊酸以5～10mg／kg为起始剂量，ATRA则用45mg／m2，共有19例患者完成了至少4周的治疗，中位时间3个月，结果分析：无CR的患者，1例原发AML获得较小疗效，2例继发于MPD的AML患者，1例PR，1例外周血原始细胞消失，均伴有明显的粒细胞和红细胞增长。然而，对分离的CD34＋细胞和粒细胞进行细胞遗传学分析，Bug等未能发现白血病原始细胞最终有分化。不过，Cimino等在联合丙戊酸和ATRA治疗8例AML患者中，观察到白血病细胞的分化，并且白血病克隆的分化经实验证实，在分化细胞中显示出细胞遗传学损伤＋8或7q－。在丙戊酸治疗浓度≥50μg／ml时，7例患者血液单个核细胞的组蛋白H3和H4乙酰化水平明显增高，这与白血病细胞的分化相关。治疗结果按照MDS标准，2例血液学改善，5例病情稳定，1例进展。

除了治疗AML，也有学者应用丙戊酸治疗MDS。Kuendgen等单用丙戊酸或丙戊酸联合ATRA治疗23例MDS或继发于MDS的AML患者。其中，18例单用丙戊酸，血清浓度为346～693μmol／l（50～100μg／ml），中位剂量1　250mg（900～2　550mg），5例患者联合丙戊酸和ATRA治疗，ATRA用法80mg／m2／d，连用7天，则间歇1周再重复使用。单用丙戊酸的患者8例（44%）治疗有效，包括1例PR，中位有效时间4个月（3～9个月），5例联合用药的患者，治疗没有明显反应，其中1例继发于MDS的AML患者外周血和骨髓中原始细胞显著减少。

Pilatrino等联合丙戊酸和ATRA治疗20例老年复发或难治的AML或MDS患者。丙戊酸起始剂量10mg／（kg·d），逐步增加至血清浓度45～100μg／ml，丙戊酸达到目标浓度后，加用ATRA　45mg／（m2·d），11例患者坚持治疗超过2个月，有6例获得血液学改善，5例主要是血小板改善，不再需要输注，其中3例红系也有一些改善，另1例红系和血小板均有改善，有效持续的中位时间189d（63～550d）。原始细胞比例没有明显下降。加用ATRA与单用丙戊酸相比，并未改善疗效。

大多数学者在联合用药时都选择了ATRA，Siitonen等则观察了丙戊酸联合13－顺式维A酸和1，25－二羟维生素D3治疗MDS的疗效。19例患者中位年龄73岁（50～90岁），包括MDS　15例和CMML　4例，根据IPSS预后积分，8例（42%）属于低危或中危1，11例（58%）为中危2或高危。在治疗的开始2周丙戊酸剂量逐渐增加，以使血清浓度达到500～700μmol／L，这也是抗癫治疗的较大浓度；13－顺式维A酸10mg，每日2次；1，25－二羟维生素D3用法1μg，每日1次。中位治疗时间11周（2～16周），7例患者坚持治疗16周。共有3例（16%）治疗有效，中位起效时间8周（4～12周），均为血液学改善，无CR或PR，其中1例外周血和骨髓的原始细胞减少。3例患者均为正常染色体核型，2例为中危1，1例为中危2。CMML患者可观察到治疗有反应。16例治疗无反应的患者与3例治疗有效的患者相比，丙戊酸的血清浓度无统计学差异。因毒性反应退出治疗的8例患者与坚持治疗16周的7例患者相比，丙戊酸的血清浓度亦无统计学差异。与文献中报道的丙戊酸单药治疗相比，这个联合化疗方案并未取得疗效的进一步改善。

除了和维A酸这样的诱导分化药物联合使用，亦有报道丙戊酸联合地西他滨治疗54例急性白血病患者。丙戊酸剂量逐步增加，连用10天，50mg／（kg·d）亦是安全的，地西他滨15mg／（m2·d），静脉给药，连用10天。12例（22%）患者治疗有效，其中10例CR，2例CRi。10例老年患者中5例治疗有效，4例CR，1例CRi。缓解持续时间7．2个月（1．3～12．6个月）。在缓解的患者中，总的生存期15．3个月（4．6～20．2个月）。

对于在丙戊酸治疗过程中出现白细胞进行性增高是否加用降低白细胞药物，多数学者认为加用降低细胞的治疗是需要的，可给予小剂量阿糖胞苷、羟基脲或蒽环类药物。Kuendgen等在研究中也发现，在50%表现为白细胞增高的患者中，丙戊酸具有有效的抗增殖活性。

文献中还提及VPA对t（9；22）／BCR－ABL＋、t（15；17）／PML－RARα＋和t（8；21）／AML1－ETO＋的白血病有效。VPA与ATRA联合应用可起到伊马替尼的作用，可增强伊马替尼对CML的疗效，逆转CML对伊马替尼的耐药。我们曾以此治疗1例复发难治AML－M3，取得部分缓解。此外，VPA对多发性骨髓瘤、骨髓纤维化也有一定治疗作用。