脊髓哑铃型肿瘤切除术

【概述】　神经母细胞瘤是发病率最高的小儿恶性肿瘤。特别是3个月以下的小婴儿，原位神经母细胞瘤的发生率颇高。对各种病因死亡的小婴儿进行常规尸检，发现3个月以下的小婴儿肾上腺内原位微小神经母细胞瘤的检出频度比临床诊断的高40余倍，这说明只有很少的小婴儿能带肿瘤生存，并在临床上表现出来。神经母细胞瘤源于未分化的交感神经节细胞，因此，凡是具有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可以发生神经母细胞瘤。据多数资料统计，源于肾上腺髓质及腹膜后交感神经节的腹膜后神经母细胞瘤，约占全部病例的75%；其次是原发瘤位于后纵隔的神经母细胞瘤，约占全部病例的15%；具有交感神经节细胞的其他部位，如盆腔、颈部，也可发生神经母细胞瘤。约有2%的病例，虽然肿瘤已广泛转移，但寻找不到原发瘤的部位。李家驹统计北京儿童医院1982－1992年收治的148例神经母细胞瘤，5岁以下占全部病例的80%，约80%的病例位于腹膜后，60%的患儿入院时已发生不同部位的转移。

【临床表现】　神经母细胞瘤多见于婴幼儿，男性多于女性，因其常无疼痛、功能障碍，再加上家长、医师对婴幼儿恶性肿瘤的忽视，可较长时期不被发现，就诊时多已有转移，多为Ⅲ、Ⅳ期病例。虽说该肿瘤病变广泛，症状多样，但若对其症状有充分认识，仍可做到早期诊断。多数神经母细胞瘤患儿就诊时，除临床症状外，常伴有肢体痛，不规则发热，食欲缺乏，不同程度的贫血及逐渐消瘦。常见的临床症状、体征如下所述。

1．初发症状　常为长期不明原因的低热或不规则高热，面色苍白、贫血、食欲缺乏。婴幼儿可有腹胀、腹部肿块，通常由家长或患儿因其他疾病就医时被医务人员偶然发现。多数肿物位于上腹部一侧的季肋部，为坚硬的大结节状，固定，不活动，境界尚清楚，肿物的特点是无痛、生长迅速，虽来自腹部之一侧，但很快即超越过中线达对侧。儿童可有肢体疼痛或腹部不适的主诉。

2．局部症状　颈部肿瘤较易被发现，并常伴有因压迫颈胸神经节而引起Hornet综合征，表现为单侧瞳孔缩小、上睑下垂及虹膜异色。胸部肿瘤多位于后纵隔，多在胸部X线平片或透视时发现，肿瘤巨大压迫邻近组织者发生呛咳、呼吸道感染、吞咽困难及循环障碍。腹部肿瘤多呈结节状，质硬而固定，多超过中线并增长迅速；盆腔肿瘤可有便秘、尿潴留等直肠或膀胱压迫症状。

3．转移症状　神经母细胞瘤常转移至颅骨。如转移至眼眶，可引起眼眶内出血及眼球凸出，眼睑皮肤呈大片青紫色的瘀斑。若骨髓腔内被肿瘤细胞广泛浸润，可有贫血，血小板减少甚至全血细胞减少。转移至长骨可引起骨疼痛，关节疼痛，甚至病理性骨折。源于右侧肾上腺的神经母细胞瘤早期即可转移至肝而使肝脏明显增大，特别是新生儿，转移瘤很大，原发瘤微小，甚至找不到原发瘤，应与肝母细胞瘤相鉴别。而幼儿则表现为腹痛、腹胀、高热，需与肝脓肿相鉴别。转移至皮肤则形成皮肤结节。肿瘤也可经淋巴转移至全身各部位淋巴结。左侧腹膜后神经母细胞瘤常转移至左锁骨上淋巴结。

4．特殊症状　因肿瘤分泌血管活性肠肽（VIP），可表现为难治性水样腹泻、低血钾等。因儿茶酚胺代谢异常引起的高血压并不多见，但常有多汗、心悸、易激惹。肿瘤压迫脊神经后可有感觉异常、肌萎缩、下肢麻痹、尿失禁等。

【诊断及实验室检查】　腹腔内肿块伴有发热、骨痛，首先要考虑到神经母细胞瘤的诊断。

凡拟诊为神经母细胞瘤的患儿，均应做如下检查：全血细胞计数，拍摄胸部X线片及骨骼（特别是疼痛部位）X线片，骨髓检查，凝血功能，肝、肾功能检查及尿VMA的测定。腹部B超及CT是必不可少的检查。

1．血象　应做全血细胞计数，血红蛋白下降至70～80g／L，已示中度贫血，重度贫血患儿应可疑有骨髓转移。

2．骨髓象　有骨髓转移的患儿，骨髓涂片中可见肿瘤细胞集合成团，有时可见肿瘤细胞呈现“菊花团”形排列。

3．放射线检查　40%～60%的病例X线平片肿瘤部位内常显示斑点状钙化或细沙粒状钙化；静脉肾盂造影检查可清晰地显示患侧肾脏及输尿管被推向外向下移位，如肾盂、肾盏变形或不显影，则提示肿瘤已侵入肾脏。静脉肾盂造影的另一重要目的是了解对侧肾脏的功能。骨转移常见于颅骨、长骨及盆骨，X线片表现为不同程度的骨质破坏，多为溶骨性变化，有时伴有病理性骨折。

4．影像学诊断　腹部B超检查能明确显示肿物的部位、大小、范围，与腹膜后大血管的关系，以及与肾脏、输尿管的关系，区域淋巴结转移情况。近年来B超广泛应用，对一些较长时间腹部疼痛的患儿进行腹部B超检查，已查出数例触诊触摸不到的腹膜后神经母细胞瘤，甚至直径仅2～3cm大小的神经母细胞瘤。尤其腹部CT检查能确定肿物与邻近血管、脏器的关系。此外，腹部CT尚能显示肿物在椎间孔内外的情况。MR在诊断硬膜外脊髓受肿瘤压迫的情况较CT更有价值。

5．儿茶酚胺测定　90%以上的患儿尿中儿茶酚胺的代谢产物VMA及HVA增高。VMA及HVA水平的测定，也作为术后了解肿物有无复发及转移的标记物。

6．穿刺　为明确肿瘤的病理性质，可在直视下或B超引导下行肿物穿刺，抽吸肿物组织做病理学检查确诊。

7．个别病例需行动脉造影或骨扫描检查。

【鉴别诊断】　神经母细胞瘤临床表现多种多样，应与许多疾病相鉴别，主要与以下疾病相鉴别。

1．风湿热和幼年型类风湿关节炎　2～4岁小儿以发热、下肢疼痛及关节疼痛为主诉，详细了解病史，结合X线照片，多可鉴别。个别病例需骨穿行细胞学检查相鉴别。

2．急性血源性骨髓炎　也以发热、骨疼痛为主诉，检查患肢弥漫性肿胀、压痛及叩痛明显。结合病史，末梢血象，X线照片及穿刺，多不难诊断。

3．急性粒细胞性白血病　对于发热、贫血、眼球凸出或头颅部、眼眶部出现肿物的病例，应做骨髓涂片，可排除此病。在做骨髓涂片以前，全血细胞计数的结果也会提示与神经母细胞瘤的不同。

4．原发骨肿瘤　原发骨肿瘤一般见于年长小儿，可有骨痛，检查可见表皮血管怒张，局部高度肿胀及压痛，骨X线片及肿瘤穿刺涂片检查可以鉴别。

5．肝母细胞瘤　以右上腹肿物为主要临床症状，查体触及不到肝脏，肿物一般较圆，较光滑，中等硬，可随呼吸略上下活动。腹部B超、CT及血清甲胎蛋白有助鉴别诊断，值得注意的是，新生儿神经母细胞瘤，常转移至肝脏，形成巨大的肝转移瘤，往往误诊为肝母细胞瘤。北京儿童医院曾有4例新生儿神经母细胞瘤转移至肝，误诊为肝母细胞瘤，手术中3例未寻见原发瘤，1例原发瘤位右肾上腺。

6．肝脓肿　小婴儿神经母细胞瘤转移至肝，表现为肝大，肝区触痛，高热持续不退，可误诊为肝脓肿。自应用B超以来，未见误诊为肝脓肿的病例。

7．慢性腹泻　长期顽固性腹泻，可致低钾血症，极度营养不良，例数虽少，应结合病史，提高对本瘤的警惕性，做一些相应的检查，作为诊断的线索。

上述种种病症，只要考虑到神经母细胞瘤的可能性，除X线片、腹部B超等检查外，均需测定尿中VMA水平，必要时可做定量分析，结合骨髓象，90%以上病例术前即可明确诊断，从而避免了单纯剖腹探查。

【治疗】

1．手术治疗　神经母细胞瘤采用综合性治疗措施，目前普遍公认，完整切除原发瘤仍是综合治疗中最重要的治疗方法。

（1）术前准备：患儿多伴有中度以上程度贫血，术前需给予纠正。能进食的患儿应进食容易消化吸收、富有各种营养的高蛋白、高热量饮食。贫血仍不能纠正者，可多次少量输入新鲜全血。血红蛋白至少要升至100g／L方可手术。Ⅲ、Ⅳ期患儿多伴有蛋白质－能量营养不足，术前应给予纠正，患儿应进食高营养、高热量的饮食，必要时可口服营养素。如经胃肠道营养支持仍不能保证蛋白质－能量营养需求，应经中心静脉或周围静脉给予胃肠道外营养，依据患儿不同情况，给予包括多种氨基酸、单糖、脂肪乳、电解质、微量元素以及多种维生素在内的营养素，尽快纠正蛋白质－能量营养不足，患儿方可耐受手术。

（2）手术：对于肿瘤巨大，估计无法切除者，可先经静脉或经股动脉插管灌注化疗，化疗时间不宜过长，待肿瘤缩小后再行肿瘤切除。一般来讲，经化疗肿瘤很少有能缩小者，即使触诊肿瘤有缩小，手术中发现肿瘤仍然巨大，特别是其基底部往往很宽大，肿瘤无完整包膜，且对周围组织、重要脏器及大血管浸润严重，只能行肿瘤大部分切除，或仅切取活体组织做病理检查。手术切口采用腹部大横切口，手术切口要足够大，以便充分显露，使手术视野清晰，便于操作。手术探查应细致，开腹后首先了解肿瘤的大小、部位、来源，以及肿物与周围组织、脏器及重要血管的关系，估计有无切除的可能，绝大多数肿瘤对周围组织，脏器及重要大血管浸润、粘连严重，应仔细进行分离。分离过程中视情况需钝分离与锐分离交替进行。为减少渗血，交替使用高频电刀，手术无定型，原则上是哪里容易分离，即先分离该部位，逐渐深入，将肿瘤与周围组织或脏器分离开来，通常肿瘤常浸润肠管，或与肾脏紧密粘连，并浸润包裹肾门及肾血管，并将肾脏移位。在肿瘤的深面，肿瘤往往将腹主动脉，下腔静脉推移并包绕这些血管，有时辨认十分困难。分离时一般先自肿瘤的上极或下极开始，首先寻找血管出入肿瘤的部位，然后再自此部位钝性分离或锐性分离肿瘤，将重要血管辨认清楚后并分离出来，必要时可劈开肿瘤，沿血管走行仔细将血管从肿瘤中剥离出来，然后再剥离、切除肿瘤。

如果肿瘤将腹主动脉或下腔静脉包绕紧密，或血管被肿瘤浸润严重而无法分离出来，如解剖部位及情况允许，则可将肿瘤与血管一并切除并行人造血管吻合。

分离肿瘤过程中操作要轻柔，切勿损伤腹主动脉、下腔静脉、肠系膜血管、肠管、脾脏、胰腺、肾脏等。特别是在使用高频电刀操作过程中，更需小心、仔细。

在分离血管与肿瘤的过程中，动脉，特别是腹主动脉，一般不易损伤，因其搏动有力，手指也可感觉到，分离中肉眼也容易识别，但下腔静脉由于无搏动，手指无法感觉到，通常因肿瘤的压迫及浸润，血管中的血液很少，有时外观似一索条状物，肉眼难以辨认，较易损伤，且损伤破裂后，不像动脉那样容易吻合，往往是越缝合裂口撕裂得越大。手术曾用10cm人造血管吻合下腔静脉，患儿术后恢复良好，对人造血管吻合的病例，应注意血栓形成所造成的严重后果。

Ⅰ、Ⅱ期病例，往往能将肿瘤完整切除，切除后瘤床置银夹作为日后放射治疗及追踪肿瘤有无复发的标记。术中应仔细探查腹主动脉旁、肾门处及肠系膜淋巴结，若淋巴结肿大或可疑有转移，均应切除做病理检查。手术中应常规探查肝脏，若触及肝脏某部位质地较周围正常肝组织略硬，则应在该部位切取肝组织进行病理检查，确定有无肝转移，确切的肝转移结节则应切除并做病理检查。

来自肾上腺的肿瘤有时对肾脏浸润严重，难以剥离者，应与该肾脏一并切除。位于肾门附近的神经母细胞瘤，往往包绕肾动脉、肾静脉。能将血管分离出者，应尽量分离。若肿瘤已浸润该侧肾脏，只要对侧肾功能良好，则将肿瘤与该侧肾一并切除。切除左侧肾上腺肿瘤时，应注意避免损伤胰腺，以免发生胰瘘。肿瘤与胆囊粘连紧密时，必要时可与胆囊一并切除。对于能完整切除的肿瘤，术中应尽量避免肿瘤破溃。

Ⅲ期病例，能手术切除的肿瘤应尽量全部切除肿瘤。如肿瘤对大血管或重要脏器浸润严重，不能全部切除，可行肿瘤部分切除，残瘤周边放置银夹定位，作为术后放疗的标记。肿瘤巨大，对周围重要血管、脏器浸润严重，不可冒险切除，否则可产生无法控制的大出血而威胁生命，只需切取活体做病理检查，明确诊断，再应用化疗、放疗，待肿瘤缩小后再行二次手术切除肿瘤。对于不能切除的肿瘤，除应切取肿瘤组织做病理检查外，还应切取区域淋巴结及其组织做病理学检查，以评价局部侵犯程度。

有时肿瘤虽较大，且对周围重要血管及脏器浸润，但估计有可能较完整切除肿瘤，只是出血、渗血较多，此时可在常温下阻断血运，切除肿瘤。对于经椎间孔侵入椎管内的肿瘤病例，应与神经外科医师共同讨论，密切协作，首先作为肿瘤急症先行椎板切除减压，缓解压迫症状，如患儿条件及技术允许，同时切除侵入椎管内的肿瘤，日后再经腹切除腹膜后肿瘤。

Ⅳ期病例，由于肿瘤广泛远处播散，以化疗为主。

对于肿瘤已完整切除，正在进行化疗等综合措施治疗的患儿，应于每3个月做1次二次探查手术，每次应将切除下的所有瘢痕组织均进行病理检查，特别是原发肿瘤部位的组织，更应仔细检查，注意寻找有无肿瘤细胞。若每次镜检均无肿瘤细胞，一般3～4次二次探查手术即可。此手术也有助于发现B超、CT等检查手段尚不能发现的微小的复发肿瘤。

2．放射治疗　肿瘤未能切除但无转移的病例，可试用放射治疗。剂量依不同年龄而异，局部参考剂量为12～40Gy，于3～4周完成。Ⅲ期、Ⅳ期病例如化疗不敏感，也可试用放疗。对有骨转移的病例，局部放射治疗除消灭转移瘤外，尚可减轻骨转移性疼痛，总剂量为6～8Gy，于48h内给予2次治疗。

3．化疗　化疗是继手术治疗后另一重要治疗方法。对神经母细胞瘤有效的化疗药物，按疗效由大到小，依次为环磷酰胺、顺铂、阿霉素、长春新碱、氮烯脒胺等。20世纪80年代以来多采用联合用药，使神经母细胞瘤的治疗效果有所进步。1984年，Bowmon在其常规化疗方案中加入顺铂及依托泊苷，治疗效果较常规化疗效果有明显提高。

介绍几个临床常用的化疗方案。

（1）Ⅰ期肿瘤，完整切除，一般不用化疗。但应密切追踪随访。化疗上要用于Ⅰ期以外的各期病例。

Ⅱ期病例，肿瘤完整切除，可试用下列方案之一，联合化疗1年。

①CTX－ADM方案

环磷酰胺　150mg／（m2·d）静脉注射，第1～7天。

阿霉素　35mg／m2，静脉注射，第8天。

每3周重复1次。

②CTX－VCR方案

环磷酰胺　150mg／（m2·d）静脉注射，第1～7天。

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第8天。

每3周重复1次。

③DDP－VP16方案

顺铂　60～90mg／m2，静脉滴注，第1天。

依托泊苷　160mg／m2，静脉滴注，第3天。

每3周重复1次。

④OPEC方案

环磷酰胺　600mg／m2，静脉注射，第1天。

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第2天。

顺铂　60mg／m2，静脉滴注，第2天。

依托泊苷　150mg／m2，静脉滴注，第4天。

每3周重复1次为一疗程，共6～10疗程。

⑤COAD方案

环磷酰胺　750mg／m2，静脉注射，第1天。

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第5天。

氮烯脒胺　200mg／m2，静脉滴注，第1～5天。

阿霉素　40mg／m2，静脉注射，第3天。每4周一疗程。

（2）Ⅱ期病例，肿瘤未完整切除，按Ⅲ期术后化疗。

（3）Ⅲ、Ⅳ期化疗方案

①小于1岁者，诱导化疗用CTX－ADM方案，然后手术切除肿瘤，术后用DDP－VP16方案。

②大于1岁者，多药联合方案。

A．术前诱导：

a．PECA方案。

顺铂　90mg／m2，静脉注射，第1天。

依托泊苷　100mg／m2，静脉注射。

环磷酰胺　150mg／m2，静脉注射（或口服），第7～13天。

阿霉素　35mg／m2，静脉注射，第14天。

每3～4周重复一疗程。

b．PE／COPE方案。

第一部分

顺铂　每周60mg／m2，静脉注射，第1天，共3周。

依托泊苷　每周160mg／m2，静脉注射，第3天，共3周。

每6周为一疗程。

第二部分

环磷酰胺　650mg／m2，静脉注射，第1天。

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第1天。

顺铂　60mg／m2，静脉注射，第2天。

依托泊苷　160mg／m2，静脉注射，第4天。

每3周为一疗程。

两部分酌情交替使用。

c．PE／OCA方案。

第一部分

顺铂　100mg／m2，静脉注射，第1天。

依托泊苷　160mg／m2，静脉注射，第3天。

第二部分

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第1天，第7天。

环磷酰胺　200mg／m2，静脉注射，第1～5天。

阿霉素　35mg／m2，静脉注射，第5天。

两部分每3周交替，一周期为一疗程。术后巩固化疗。

术后每8～28d分次对瘤床放疗，其间用环磷酰胺150mg／（m2·d），口服，第8～14天。

依托泊苷　120～150mg／m2，静脉注射，第1、15，16、17天。若以后完全缓解，则维持化疗；仍未完全缓解，再重复诱导方案直至完全缓解。

B．维持化疗：下列两组药物定期（术后半年内每3～4周，半年后每4～6周至6～8周）交替使用至术后18个月或临床痊愈12个月。

a．环磷酰胺　150mg／（m2·d）静脉注射或口服，第1～7天。

阿霉素　35mg／m2，静脉注射，第8天。

顺铂　90mg／m2，静脉注射，第1天。

依托泊苷　150mg／m2，静脉注射，第3天。

b．环磷酰胺　150mg／（m2·d）静脉注射或口服，第1～7天。

长春新碱　1．5mg／m2，静脉注射，第8天。

顺铂　90mg／m2，静脉注射，第1天。

依托泊苷　150mg／m2，静脉注射，第3天。

Ⅳs期以两药联合应用为宜。剂量为常规剂量的50%～70%。

c．环磷酰胺　20mg／m2，静脉注射，每3周1～2次。

长春新碱　1．0mg／m2，静脉注射，每周1次，每3～4周为一疗程，休息1～2周。

d．环磷酰胺　5mg／（kg·d），口服，第1～5天。

此方案适用于2个月的婴儿。

4．生物疗法　生物疗法对提高神经母细胞瘤的疗效有一定的作用。常用的制剂有：①微生物及其有关成分，如卡介苗、短小棒状杆菌、OK432等；②细胞因子，主要有干扰素、白细胞介素－2；③肿瘤的继承性细胞免疫治疗，如淋巴因子激活的杀伤细胞在临床上已广泛应用。

【预后】　病理类别、临床分期、治疗手段和发病年龄与神经母细胞瘤的预后密切相关。1岁之内婴儿的无瘤生存率和长期随访，提示Ⅰ期和Ⅳs期者常不需化疗均可自然消退，Ⅱ、Ⅲ期病例完全切除肿瘤者治愈率仍较高；而2岁以上患儿诊断时已为Ⅳ期者占70%左右，其5年生存率仅在20%左右。原发肿瘤位于纵隔、颈部者预后较后腹膜者好。位于肾上腺部位者预后最差。国际分期（INSS）Ⅰ期患儿，单纯手术切除无须化疗和放疗，生存率可达90%；而Ⅱa，Ⅱb或Ⅲ期低危组病例，手术辅以术后化疗，生存率可达85%、87%和89%；Ⅱb、Ⅲ－Ⅳs期的中危组病例，手术切除后化疗加放疗，生存率60%～75%；而年龄大于2岁、已有远处转移的高危组病例，各种综合治疗的预后均不很理想，生存率始终徘徊在15%～30%。

各种肿瘤标记物对神经母细胞瘤预后的指导意义已被肯定，VMA、HVA、NSE、铁蛋白和LDH的高值病例常预后较差，而S－100蛋白高者预后良好。N－myc基因扩增的拷贝数＞3者预后差，而DNA含量分析异倍体者预后较好，在1岁之内婴儿尤为如此。近年应用神经生长因子表达，受体高亲和表达者，常预后较好，而受体低亲和表达者预后较差。P糖蛋白的合成增加，MDR基因过度表达者，疗效较差。

神经母细胞瘤的随访，均应在基本检查、辅助检查和分类分期的基础上，按照WHO疗效评定标准进行评价。而VMH、HVA、NSE等神经母细胞瘤的特异性生物代谢产物常可作为临床随访指标。铁蛋白、LDH等非特异性肿瘤指标，对肿瘤治疗效应也十分敏感。除此之外，患儿活动能力、疼痛、体重变化、肝肾功能等主观疗效评定，各种治疗手段的毒性评估，尤其是神经母细胞瘤化疗、放疗对骨髓抑制、肝肾功能、心肺及神经系统的毒性反应，均应详细记录。并按ECOG标准进行毒性分度，尤其要注意某些累积而致的慢性或迟发性毒性。一般认为，神经母细胞瘤2年完全缓解后再发率仍在5%以上，而5年后再发率在1%以下，而慢性或迟发性毒性反应常可延迟到5～8年以后。因此，治疗后随访和疗效评估在化疗期应3～6个月一次，化疗后每年1次，随访期应坚持5～10年。