系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的自身免疫性疾病。多年来,人们已了解红斑狼疮的发病是由于机体自身的防御系统错误地攻击了正常细胞的DNA和蛋白质,因而造成多系统、多器官的损伤。其发病机制为机体在各种致病因素(遗传、感染、药物、紫外线等)作用下产生各种自身抗体,并与相应抗原反应,自身抗原抗体复合物沉积于皮肤、血管、肾脏、神经系统等处,进而引起组织及器官的损害。其免疫学特征为B细胞过度活化和自身抗体的产生。
(1)SLE与自身抗体的关系是其发病机制的中心问题:系统性红斑狼疮病人体内有多种自身抗体,抗细胞核成分抗体如抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗单链DNA抗体(ssDNA)和抗Sm抗体,尤其抗核抗体(ANA)是引起红斑狼疮发病机制的直接因素。此外,还有抗胞质成分抗体(如抗核糖体抗体、抗SSA抗体)和抗细胞表面抗原抗体(如抗淋巴细胞抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体)等。
针对细胞膜表面抗原的抗体主要通过作用于细胞表面分子(膜抗原)而引起免疫损伤,从而破坏细胞,导致溶血性贫血、血栓性血小板减少和淋巴细胞毒现象等。针对胞质、胞核等成分的自身抗体,包括研究得最多的ANA,所引起的组织损伤及狼疮性肾炎,普遍认为是相应自身抗原在组织中预先种植或原位形成以及与非DNA成分出现交叉反应,从而形成免疫复合物(如DNA/抗DNA免疫复合物)沉积致病。
致病性抗核抗体的产生是由于自身抗原引发的自身反应性B细胞活化的结果,而且所产生的自身抗体选择性地针对某些自身抗原。抗DNA抗体与多种组织成分发生交叉反应,导致多系统、脏器损害。抗ds-DNA抗体与肾损害有关,抗Sm抗体单独出现与神经系统损害有关,抗RO抗体及其免疫复合物亦与肾损害有关,抗糖脂抗体、抗Neuro-2a抗体与脑神经损伤有关。
大多数SLE的脏器组织病变都是免疫复合物所介导的(Ⅲ型变态反应),其中主要为DNA-抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变。其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体经Ⅱ型变态反应导致相应血细胞的损害和溶解,引起全血减少等症状。
(2)SLE是一种免疫复合物病:SLE是可产生多种自身抗体的自身免疫病,免疫复合物的大量形成及其清除障碍,使之在组织中沉积是SLE病理损害的直接原因。抗原和抗体结合形成免疫复合物,无论是沉积于靶组织还是在循环中,均可激活补体。补体C3附着在红细胞表面。正常情况下,免疫复合物激活补体,并与红细胞的补体受体I型(CR1)结合,运送到肝、脾后被单核-巨噬细胞所吞噬。而且,补体和CR1具有阻止免疫复合物在单核-巨噬细胞以外“捕获”的作用。而SLE病人免疫复合物的清除使得红细胞的CR1减少,使红细胞对免疫复合物黏附能力(RIA)缺失,进而使免疫复合物加工出现缺陷,免疫复合物不能运至单核-巨噬细胞系统,导致免疫复合物在单核-巨噬细胞之外“捕获”加速,造成免疫复合物在组织的沉积。这样使得免疫复合物持续存在,引起一系列炎症性介质释放而导致组织损伤。由此看来,免疫复合物是引起组织和器官损害的主要机制。
(3)SLE存在免疫调节障碍:系统性红斑狼疮的发病机制之一是其免疫调节功能障碍。主要表现为T细胞数减少,尤其是抑制性T细胞数减少。抑制性T细胞数量减少和功能障碍导致B细胞合成免疫球蛋白和抗DNA的能力显著增强,产生大量自身抗体,从而诱发系统性红斑狼疮。免疫调节障碍的产生是由多种因素造成的,包括:①雌激素与雌激素受体结合引起Ts细胞减少,Th细胞与B细胞功能亢进,单核-巨噬细胞清除免疫复合物能力降低;②B细胞过度活化,产生大量IgG/IgM抗体,使免疫活性细胞的调节紊乱;③B细胞与Th细胞功能亢进,而Ts细胞数目与功能偏低;④补体数量低,补体受体功能缺陷,MPs FC-R与C3b-R(CR1)介导的免疫复合物清除能力障碍;⑤PBMC产生IL-2明显减少,而血清中IL-2R明显增高,细胞膜上IL-2R表达则降低(可能其原始诱因仍是Th、B细胞功能偏亢),IL-6活性亦高,使得B细胞功能增强。
综上所述,SLE的发病机制是多因素,甚至是多基因的,但其主要环节在于自身隐蔽抗原的大量释放,刺激特异性辅助性T细胞,活化B细胞产生自身抗体,并与相应抗原反应,在各种因素的作用下,使得机体的免疫调节功能障碍,循环免疫复合物得不到清除,沉积于组织器官,引发一系列炎症介质的释放而导致多系统、多器官的损害。
专家点评
红斑狼疮的发病机制是多因素,甚至是多基因的,但B细胞过度活化和自身抗体的产生发挥了重要作用。
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