型流感嗜血杆菌疫苗

流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，Hi）是嗜血杆菌属中最多见的致病菌，为Pasteurellaceae科嗜血杆菌属中的一个种。1892年首次在流感病人鼻咽部分离得到，曾被误认为是引起流感的病原体。现已明确，流感嗜血杆菌是引起婴幼儿呼吸系统原发性感染和病毒性感染时引起继发性感染的重要病原体。国内儿童急性下呼吸道感染中有24.7%～29.0%为Hi感染所致，其中b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）占绝大部分，给家庭及社会带来了沉重负担，近年来菌株耐药率的不断提升使形势更为复杂。

20世纪70年代，首次研制出第一代b型流感嗜血杆菌疫苗，即Hib荚膜多糖菌苗，并于1985年在美国和芬兰首次用于儿童免疫，但由于效果不理想而停止使用。随着蛋白质结合技术的发展，第二代b型流感嗜血杆菌疫苗，即多糖－蛋白质结合菌苗得到广泛研究并取得成功。目前，全球已有多种蛋白质结合疫苗获准生产并得到广泛应用，我国部分经济发达地区也在20世纪90年代开始了大规模应用。近15年运用Hib结合疫苗，使抗Hib感染有了令人惊喜的成果。Hib结合疫苗的常规接种，使西欧、美洲等发达国家中Hib侵袭性疾病下降了90%以上，尤其Hib所致化脓性脑膜炎的发病率急剧下降。目前，世界卫生组织正致力于将其纳入其他国家的计划免疫程序中。

【病原学】

1．生物学特性 b型流感嗜血杆菌为革兰阴性小杆菌，大小为（1.0～1.5）µm×（0.3～0.4）µm，在急性感染期标本如脑脊液中形态多为短小球杆菌；恢复期病灶或长期人工传代培养后可呈球杆状、长杆状、丝状等多形态；有毒力菌株在脑心浸液血琼脂培养基上生长6～18h后形成明显的荚膜，在陈旧培养基中荚膜常消失。多数菌株有菌毛或纤毛。

b型流感嗜血杆菌为兼性厌氧菌，在5%～10% CO2的微氧环境中生长良好。最适宜生长温度为37℃。最适宜pH为7.2～7.6。人工培养时须补充Ⅹ因子和Ⅴ因子，因此在加热血琼脂平板（即巧克力平板）上生长最佳。培养48h后呈1.0～1.5cm的灰白色菌落，表面光滑，边缘整齐，有荚膜菌株的菌落呈轻度黏稠。在血琼脂平板上不溶血，能产生自溶酶，可被胆汁溶解。当b型流感嗜血杆菌与金黄色葡萄糖球菌在血琼脂平板上共同培养时，由于金黄色葡萄球菌能合成较多的Ⅴ因子，可促进b型流感嗜血杆菌生长，故在金黄色葡萄球菌菌落周围生长的b型流感嗜血杆菌菌落较大，距离越远则菌落越小，被称为“卫星现象”，有助于b型流感嗜血杆菌的鉴别。

b型流感嗜血杆菌对糖发酵不稳定，一般分解葡萄糖产酸不产气，不发酵乳糖和甘露醇，对麦芽糖、蔗糖和糊精的发酵不稳定。所有菌株还原硝酸盐，荚膜型菌株产生吲哚。

b型流感嗜血杆菌抵抗力较弱，50～55℃加热30min被杀死，对一般消毒药敏感，在干燥痰中生存时间不超过48h。

2．抗原表型和分类 流感嗜血杆菌可分为有荚膜型和无荚膜型。有荚膜型根据荚膜多糖的组分和抗原性的不同，被分为a、b、c、d、e、f 6个血清型和一组不可分型流感嗜血杆菌（NTHI），其中b型流感嗜血杆菌（Hib）致病力最强，可引起婴幼儿化脓性脑膜炎、肺炎、会厌炎、化脓性关节炎等严重感染性疾病。

3．致病因子 b型流感嗜血杆菌不产生外毒素，通常认为b型流感嗜血杆菌的毒力与其3种结构有关。

（1）荚膜：具有抗吞噬和保护菌体免受体液杀菌物质作用的功能，有荚膜型细菌可引起局部或侵袭性化脓性疾病，而无荚膜型细菌则为口咽部的正常菌群。

（2）菌毛：具有黏附人口咽上皮细胞的作用，为其黏附定居的必备条件。

（3）IgA蛋白酶：大部分b型流感嗜血杆菌可分泌IgA蛋白酶，可水解破坏局部分泌型IgA，有利于突破机体的免疫防御机制。

4．发病机制 b型流感嗜血杆菌经飞沫传播感染后，有荚膜的毒力菌株先寄居于鼻咽区，当机体抵抗力下降时，细菌可在局部生长繁殖，引起鼻咽炎、咽喉会厌炎。部分细菌可从局部进入血液，形成菌血症，扩散到关节和骨髓膜并生长繁殖后再次进入血液，形成二次菌血症，扩散至肺、心包等部位，也可通过血-脑脊液屏障进入脑脊髓膜，引起肺炎、心包炎、败血症和化脓性脑膜炎等严重的侵袭性疾病。

【流行病学】

1．传染源 人是唯一的无症状的健康携带者是本病的主要传染源。Hi是人体的常见寄生菌，健康人群的自然携带率是Hi侵袭性疾病发生的重要影响因素。在不同的国家和地区、种族及年龄层中，有不同的携带率。土耳其学者对7～12岁健康儿童咽拭子培养结果表明，该年龄组Hi携带率为13.0%（Hib为3.0%，非b型Hi为10.0%）。中国国内相关资料表明，Hi在学龄前健康儿童中携带率为10.9%～37.9%，学龄儿童最高为20.9%。中国各地报道未作分型，北京市5岁以下儿童Hi携带率为28.3%，广州市健康儿童24.7%，福州市学龄前儿童19.63%。

2．传播途径 Hib是通过鼻咽区和呼吸道分泌物形成的飞沫直接传播的。细菌进入人体后主要群集在鼻咽部，然后进入血液循环系统并繁殖，引起败血症，导致脑膜炎、肺炎、会厌炎、关节炎、蜂窝织炎、心包炎、中耳炎等。

3．易感人群 ≤5岁儿童是Hib最易感人群，＜6月龄婴儿因存在母传抗体，感染率相对较低。

目前国际上以血清抗Hib荚膜多聚核糖抗原（PRP）的抗体水平（抗Hib IgG）几何平均浓度（GMC）≥0.15 µg/ml为具有保护作用。国外对6～60月龄的270名儿童用酶免疫测定方法（EIA）检测，结果仅有65.3%的儿童对Hib存在保护意义的抗体水平。中国香港的检测结果发现，至1岁时血清抗Hib抗体浓度＞0.15 µg/ml的儿童不足25%，6岁时达90.0%。国内一项研究发现，在不同省份5岁以下儿童中抗体水平在不同地区有一定差别，且6月龄至5岁儿童中抗体水平在整个人群中最低，是暴露于Hib侵袭性感染的最高危人群。

6月龄以下婴儿由于母传抗体保护，Hib感染率较低。婴儿体内Hib保护性抗体水平反映了母体抗体水平。母体高滴度的抗体水平可导致产后婴儿体内抗体高滴度，但随着婴儿的长大其滴度迅速下降。

4．流行特征

（1）地区分布：侵袭性Hib感染在世界各地均有发生，全世界6.5亿5岁以下儿童由Hib引起的年平均发病率为33/10万。在应用Hib结合疫苗之前，美国每年由Hib引起的细菌性脑膜炎发病率为47/10万，在欧洲为25/10万～80/10万，西非的冈比亚为60/10万，在一些高危地区发病率更高，如澳大利亚土著人的发病率可达500/10万～600/10万。在英国5岁以下儿童中每600人有1人感染Hib，其中2/3为急性细菌性脑膜炎。而在发展中国家，急性呼吸道感染更为严重，据疫苗发展顾问组织（CGVD）调查报告指出，在少数发展中国家，每年Hib的发病率高达500/10万～600/10万，且病死率高。

在亚洲，包括中国，迄今尚无系统确切的Hib疾病的流行病学资料。1988－1989年，北京儿童医院对128例化脓性脑膜炎患儿的病原学研究结果表明，Hib脑膜炎占28.9%，远比肺炎球菌性脑膜炎高，仅次于流脑。1990－1992年，在合肥进行的一项人群调查显示，5岁以下婴幼儿Hib脑膜炎发病率为10.4/10万，占所有化脓性脑膜炎的51.3%，病死率为9.7%。1995－1996年，北京儿童医院对60例化脓性脑膜炎患儿的病原学检测表明，流脑仍居首位，肺炎球菌脑膜炎次之，Hib脑膜炎占第三位，与5年前的研究结果略有差异。1994－1995年，北京儿童医院对138例急性呼吸道感染患儿的病原学分析表明，11.1%的上呼吸道感染、12.5%的支气管炎和34.3%的肺炎患儿为Hib感染，证明Hib感染在我国小儿肺炎中占重要地位。

（2）人群分布：Hib主要感染5岁以下的儿童。尤其是2岁以下的婴幼儿，其中2/3的感染发生在18个月以下的婴幼儿，50%发生在12个月以下的婴幼儿，1/3发生在18个月以后。1996年，我国7省市不同地区健康人群抗Hib多糖的自然抗体水平研究结果表明，6月龄至5岁儿童平均抗体含量＜0.15 µg/ml，低于短期保护效果所要求的≥0.15µg/ml；6岁至成年人达1～1.5µg/ml，具有长期保护作用。因而表明6月龄至5岁儿童自然抗体水平最低，为Hib感染的高危人群。

【临床表现与相关疾病鉴别】

Hib感染可引起多器官、组织的侵袭性感染，如脑膜炎、肺炎、关节炎、蜂窝织炎、会厌炎、心包炎、骨髓炎、败血症等，其中最多见的为脑膜炎和肺炎。

1．脑膜炎 Hib脑膜炎在Hib感染性疾病谱中占第一位，而且是危害最严重的一种。在未实施Hib菌苗免疫前，发达国家大约50%的病例感染后发生脑膜炎，其中病死率为5%～10%，神经系统后遗症发生率为30%～40%，在发展中国家，引起细菌性脑膜炎的病原体50%是流感嗜血杆菌，而且几乎全部为b型，病死率为26%～57%。据WHO统计，5岁以下儿童小儿细菌性脑膜炎病例中，60%由Hib菌感染，感染率远高于脑膜炎奈瑟菌，病死率达5%～10%，后遗症发生率高达30%～40%，主要为视觉障碍、智力迟钝、偏瘫、脑病、运动功能异常、癫及听觉障碍等神经系统后遗症，以听力损害居多数，并且抗生素不能阻止后遗症的发生。

Hib脑膜炎临床表现为细菌性脑膜炎（化脓性脑膜炎）症状，可有发热、惊厥、意识障碍、颅内压增高、脑膜刺激征阳性及脑脊液脓性改变等。

（1）一般感染中毒症状：如上呼吸道感染、胃肠道感染等症状。

（2）颅内压增高：临床症状主要有头痛、呕吐、囟门饱满、张力增高；主要体征为前囟膨隆、颅缝增宽、球结膜水肿、视盘水肿等。

（3）脑膜刺激征阳性：可有颈项强直、凯尔尼格征、布鲁津斯基征阳性。

（4）急性脑功能障碍：惊厥、嗜睡、昏睡等。

2．肺炎 Hib肺炎是Hib疾病谱中另一种危害严重的高发疾病，且在发展中国家尤为显著。菲律宾的资料显示75%的肺炎病原菌是Hib，在巴布亚新几内亚地区，0～4岁儿童Hib肺炎年发病率2 860/10万。一般认为在发展中国家有25%的肺炎是由Hib引起的。很显然，Hib是儿童肺炎的重要病原菌。国内有关资料表明，Hib不仅是我国小儿化脓性脑膜炎的首要病因，而且也是小儿肺炎的主要病原，在住院患儿中有30%可找到Hib感染的证据。在发展中国家，30%的5岁以下儿童死亡都与肺炎有关。Hib引起肺炎的可能性被低估了，这是因为除非进行肺活检，否则Hib肺炎病例难以确诊。

3．其他感染性疾病 Hib感染性疾病除最常见的脑膜炎和肺炎外，还表现为关节炎、蜂窝织炎、会厌炎、心包炎、骨髓炎、败血症等。有资料显示，13%～14%的Hib感染表现为蜂窝织炎和骨关节感染，常见的是感染性关节炎和骨髓炎。

【实验室诊断】

1．病原学检查 采集Hib脑膜炎病人脑脊液、血液、尿液，Hib肺炎病人的肺穿刺抽取液，以及败血症等其他Hib感染性疾病病人的血液、脓液等标本，进行直接染色涂片或采用标准的BACTEC9120培养系统作细菌培养，可检出Hib。

2．血清学检查

（1）抗原检测：用乳胶凝集法（LA）、反向被动血凝试验（RPHA）、对流免疫电泳（CIE）等方法检测急性期病人脑脊液、血液、尿液中的荚膜多糖抗原，可对b型流感嗜血杆菌脑膜炎等疾病作出快速诊断。

（2）抗体检测：采集病人急性期和恢复期双份血清检测抗体，双份血清中抗体滴度以恢复期较急性期3倍以上升高为阳性。

3．非特异性检查 包括白细胞计数、血清C反应蛋白（CRP）检测、脑脊液检查、胸片等。如Hib脑膜炎病人血白细胞总数大多明显增高（可达20×109/L以上），以中性粒细胞为主（多在80%以上），有时可见中毒颗粒，感染严重或治疗不规则者白细胞总数可减少；脑脊液检查压力增高（可大于40滴/分），外观混浊，白细胞增多（可达1× 109/L以上），中性粒细胞为主，糖含量明显降低（常小于1.1mmol/L），蛋白定量显著增高。

【疫苗的应用】

1．疫苗种类

（1）Hib荚膜多糖菌苗：早期的研究显示，b型流感嗜血杆菌荚膜的主要成分（PRP）与此菌的吸附功能及毒力有关。它无毒并能诱导宿主产生抗体，国外学者据此以提纯的PRP制备疫苗来预防Hib疾病。1985年美国和芬兰首次将此疫苗用于儿童免疫，结果显示，18月龄以上儿童有抗体反应，但维持时间较短，对18月龄以下的儿童免疫源性很弱，或根本不反应，重复注射也没有增强作用，这表明b型多糖是对T细胞不依赖抗原，只能产生较弱的IgM，不产生免疫记忆。18个月龄以下婴儿其B细胞未成熟到足以产生自我保护能力，因而无法受到保护。

（2）Hib结合菌苗：由于Hib多糖菌苗无法保护18个月龄以下的婴儿免遭Hib的侵袭，因此必须寻找更有效的Hib菌苗。20世纪70年代以来，美国NIH的Robbins等首先将PRP与一种蛋白质结合，产生多糖－蛋白质结合菌苗，对婴幼儿预防Hib的侵袭取得了理想的效果。这表明PRP结合某一类蛋白质可改变其免疫源性，成为T细胞依赖抗原，T细胞通过可溶性因子媒介作用激活B细胞，导致早期PRP抗体产生（从2个月始），且大部分抗体属特异性IgG抗体，当重复注射疫苗时可产生明显的免疫增强效果，标志着免疫记忆反应的建立。现已进行免疫接种的结合菌苗有以下四种。

①PRP-D结合菌苗：PRP-D（PRP-Diphtheria toxoid）是白喉类毒素为蛋白质载体与PRP结合的耦联菌苗。此菌苗对18个月龄以上的儿童具有很好的保护效果，但对婴幼儿的免疫应答比儿童弱，且对婴幼儿的保护效果也有一定的局限性。

②嗜血杆菌属b寡聚糖结合物疫苗（PRP-CRM197）：嗜血杆菌属b寡聚糖结合物（Haemophilus b oligosaccharide conjugate）是Hib寡糖（短键的PRP）与无毒突变白喉类毒素（CRM197）结合而成的菌苗。此菌苗对成人具有很好的免疫源性，对15～18个月龄儿童也有很好的保护效果，而对2个月龄幼儿虽单剂量接种后抗体上升不明显，但在4和6个月各加强免疫后，其抗体几何平均滴度明显上升，且1年后抗体仍维持一定的水平。

③PRP-T结合菌苗：PRP-T结合（PRP-Tetanus toxoid conjugate）菌苗是PRP多聚体与破伤风类毒素耦联的菌苗。此菌苗单一剂量注射对成人和儿童显示出良好的免疫源性，3月龄幼儿单剂量接种后仅产生弱的抗体，但2或3针加强注射后则可产生回忆性抗体，尤其是第3针免疫后，其抗体达到的保护水平明显高于PRP-D、PRP-OMP、PRP-CMR结合菌苗。

④PRP-OMP结合菌苗：PRP-OMP（PRP-Outer membrance protein）结合菌苗是PRP与B群脑膜炎奈瑟菌外膜蛋白质共价结合而成的菌苗。此菌苗在所有年龄组人群有较好的免疫源性，对2～11月龄的幼儿单一剂量注射即可产生一定水平的抗体。有学者认为，PRP-OMP结合菌苗在2～4月龄接种2针（间隔2个月），对18月龄内预防Hib的感染有效，单剂量免疫能够提供至少2个月的保护。

2．免疫方案 目前在我国应用较为广泛的Hib流感嗜血杆菌疫苗主要为PRP-T结合菌苗（如史克、巴斯德公司供应我国市场的Hib疫苗），主要用于2月龄以上婴儿的预防接种。

（1）PRP-T结合菌苗（史克）：2～6月龄，3剂，间隔1～2个月，15～18月龄，第4剂；7～11月龄，2剂，间隔1～2个月，15～18月龄，第3剂；≥12月龄，1剂。

（2）PRP-T结合菌苗（巴斯德）：2～5月龄，3剂，间隔1～2个月，次年第4剂；6～12月龄，2剂，间隔1～2个月，次年第3剂；≥13月龄1剂。

（3）PRP-OMP结合疫苗：2～10月龄，2剂，间隔2个月，12～15月龄，第3剂；11～14月龄，2剂，间隔2个月；15～71月龄，接种1剂。

【疫苗接种后的免疫效果】

大量临床试验已经证实，Hib的血清保护性抗体水平约为0.15 µg/ml，由疫苗激发产生的抗体是IgG，IgM和IgA，其含量依次为IgG＞IgM＞IgA。

1．Hib荚膜多糖疫苗 Hib荚膜多糖是Hib的主要毒力因子之一，是由以磷酸多聚核糖基核糖醇（PRP）为主要成分的重复单位组成的多聚体，具有较好的免疫源性，可诱发机体产生有效的保护性杀菌抗体。由提纯PRP制备而成的疫苗，能激发机体产生保护性抗体，该抗体的产生与年龄有相关性。成人接种PRP疫苗时可产生强的免疫反应，且抗体长期存在。儿童对PRP疫苗的反应则与年龄有关，小于18～24月龄的儿童基本没有应答，并且重复接种亦无加强反应。虽然2岁以上儿童在接种PRP疫苗后可产生抗体，但维持时间较短，1年后抗体即降低至相同年龄组对照组的抗体水平。1985年，美国开始对18～59月龄儿童接种PRP疫苗，对其效果评价不一，有的报道41%～88%有效，有的则认为无效。

2．Hib结合疫苗 PRP疫苗在婴幼儿中不良的免疫接种效果，促进了结合疫苗的研制和发展。为了改变多糖的非T细胞依赖性，1929年Avery等证实可将蛋白质载体以共价键方式结合到荚膜多糖上，使荚膜多糖等非胸腺依赖抗原（TI-Ag）转变成胸腺依赖抗原（TD-Ag），促进T细胞对B细胞的作用，从而提高其的免疫源性。1980年，Schneerson首先采用己二酸二酰肼（adipic acid dihydrazide，ADH）作为桥联剂，在碳二亚胺的缩合下，将多糖与蛋白质耦联而制备了结合疫苗。通过抗原的转变，解决了在2岁以下婴幼儿免疫源性差的问题。这种新一代结合疫苗不仅在任何年龄段人群中均可诱生出高浓度的以IgG为主的保护性抗体，并可产生明显的免疫回忆反应，从而提高了疫苗的保护性能。

（1）PRP-D结合菌苗：PRP-D于1987年应用于美国。成人首次接种PRP-D之后，即能产生高的抗体水平（几何均数＞200 µg/ml），而在儿童，则与PRP一样，不同年龄反应不同。15个月龄以上，第1次接种之后可产生高浓度的抗体，几何平均滴度为2.2 µg/ml，但加强接种无持久保护作用；6个月龄以下，PRP-D产生的免疫反应比其他的结合疫苗要弱得多，并且产生的抗体在3～12个月内迅速下降。由于对婴儿保护的受限，它逐渐被下述三种结合疫苗所代替。

（2）嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗（PRP-CRM197）：嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗于1990年开始使用。此菌苗对18～24月龄及以上儿童具有很好的免疫源性，在第1次接种后即可产生较高的免疫反应，其抗体浓度可达＞1.0 µg/ml，而对2个月龄幼儿虽单剂量接种后抗体上升不明显，但在4个月第2次接种后则大部分能产生保护性抗体，6个月再次加强免疫后抗体几何平均滴度明显上升，且1年后抗体仍维持一定的水平。

（3）PRP-T结合菌苗：PRP-T于1993年在美国应用。在较大儿童和成人中，PRP-T免疫反应与嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗相似，2～4月龄婴儿对初次免疫接种大多无反应，但1或2次加强即能产生较高的抗体水平。有研究表明，3次接种后PRP-T在结合疫苗中产生的免疫反应最强，其抗体浓度达5～10 µg/ml，且抗体水平维持时间较长。

我国1995年在河北省对48名6～12月龄健康婴儿接种法国罗纳普朗克公司梅里厄尔研究所提供的Hib结合疫苗（PRP-T），全程免疫2针，间隔1个月，免疫后1个月抗体水平升高100%，接种者抗体含量＞0.15 µg/ml，GMT由免疫前0.078 µg/ml升高到18.56 µg/ml。第2针免疫后1个月，80.9%的接种者抗体含量≥10 µg/ml，GMT为22.52 µg/ml，抗体水平远高于欧洲等国家。

（4）PRP-OMP结合菌苗：PRP-OMP对所有年龄组人群均有较好的免疫源性。大多数成人和儿童第一次接种后均可产生高的抗体，且较大儿童对再次接种亦有加强反应。6周或更大的婴儿在首次接种PRP-OMP后，15%～80%的抗体滴度＞1 µg/ml，再次接种后抗体效价远大于嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗、PRP-D、PRP-T，但PRP-OMP的抗体高峰水平低于Hboc、PRP-T，且抗体维持时间短。

从整体上分析，Hib PRP-蛋白质结合疫苗在健康婴幼儿及年长儿童中的免疫源性明显优于单纯的Hib PRP疫苗，均可诱生高水平抗PRP的IgG抗体及免疫回忆反应。PRP-T、PRP-OMP、嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗初次免疫2月龄婴幼儿能诱导良好的免疫应答，PRP-D在18月龄以下婴幼儿中的免疫抗体水平明显低于前3者。因此，许多国家批准前3种Hib结合疫苗用于2月龄婴儿初次免疫，而仅批准PRP-D用于18～59月龄儿童。所有结合疫苗接种3剂后均可诱导较强的抗体应答，其抗-PRP抗体浓度≥1 µg/ml的婴儿百分率分别为PRP-OMP（2剂）50%～79%，PRP-T（3剂）75%～95%，嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗（3剂）75%～94%。有两项研究表明，婴儿接种3剂PRP-D后，仅29%～45%抗PRP抗体浓度≥1.0 µg/ml，抗体几何平均滴度（GMT）仅为0.28 µg/ml和0.55 µg/ml。序贯接种不同Hib结合疫苗的免疫源性研究表明，PRP-OMP、PRP-T和嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗联合接种的免疫源性与使用单种疫苗相同。因而这些疫苗可交叉使用（3针免疫接种内），其免疫源性不受影响。

【疫苗接种的禁忌证和不良反应】

1．禁忌证

（1）明确对疫苗中任何一种成分，尤其是结合蛋白质组分（如PRP-T中的破伤风类毒素、PRP-D中的白喉类毒素等）过敏者不能进行接种。

（2）对发热或患急性感染性疾病者不能进行接种。

2．不良反应 国内外在Hib结合疫苗的大规模应用中，针对其不良反应的安全性观察研究显示，除发热反应及对疫苗组分过敏外，尚未发现有严重不良反应发生。芬兰一项研究表明，120名接种PRP-T的儿童中20名出现轻度局部反应，1例出现红斑和发热，2例过敏。美国一项研究表明，50名接种嗜血杆菌属b寡聚糖结合菌苗的儿童中，有2例局部反应，1例发热。36名儿童接种PRP-OMP后，未发生全身不良反应，仅1例出现轻度局部反应。而国内开展的针对PRP-T的安全性研究表明，不同年龄组儿童接种进口及国产PRP-T后，不良反应主要为轻度发热和轻微局部反应，总反应率为0.57%～7.6%，未有严重不良反应报告。

【相关疫苗接种的不良反应处理】

Hib结合疫苗接种后所致轻度发热和局部轻微反应，一般在24～48h自行消失，无需特殊处理。

【问题与展望】

近年来，世界各国对b型流感嗜血杆菌在儿童中引起的侵袭性感染性疾病已引起高度重视，现有Hib结合疫苗的良好的安全性和免疫效果，使其作为预防该类疾病的有效措施，在欧美等94个国家得到广泛应用并已纳入儿童免疫规划程序。随着我国近年来对b型流感嗜血杆菌疾病研究的逐步深入，Hib疫苗的研究和推广工作也正与世界接轨，在部分经济较发达地区和城市也已将其纳入儿童计划免疫程序。但由于国产疫苗产量较低，进口疫苗价格偏高，其大规模使用还有待时日。

随着联合疫苗的不断发展，Hib结合疫苗与IPV（灭活脊髓灰质炎疫苗）、DTaP（白喉-破伤风-无细胞百日咳）等疫苗的联合制剂也在研制和应用中。虽然有研究表明，联合疫苗中各组分间存在一定的干扰（目前这种干扰机制尚不清楚），可能会影响各组分的免疫应答，降低疫苗的免疫源性，但这种联合使用不会使不良反应增加，并可以使儿童计划免疫较易执行。因此，随着研究和生产技术的不断提高，Hib疫苗与其他疫苗的联合将是发展趋势。同时，各国针对现有Hib结合疫苗，仍在不断完善疫苗制造工艺和探索新的疫苗的开发。

1．加入MF59佐剂的Hib结合菌苗 近年来有人曾将MF59佐剂与Hib结合疫苗联合应用，以增强Hib疫苗的免疫应答。MF59由包括可代谢的鲨烯和两种表面活性剂（聚环氧乙烷山梨聚糖单油酸和山梨聚糖三油酸）的乳化水包油稳定微粒（＜250nm）组成。人对MF59的耐受性好，且MF59能增强重组蛋白质亚单位或颗粒性疫苗在人体内的免疫源性，它对多糖结合疫苗免疫源性有一定的影响。MF59针对未耦联的Hib多糖加强抗体应答，结果与记忆B细胞诱导的应答一致，因此MF59对加速和增强婴儿多糖2蛋白结合疫苗的免疫可能有用。

2．IgA1蛋白酶可作为Hib疫苗成分 近年来由于Hib对多种药物产生耐药性且急剧增加，需要建立新的预防措施。由于流感嗜血感菌是经过黏膜感染机体的，它能产生分解sIgA1的蛋白酶从而在体内定居或感染，而sIgA1在黏膜免疫中是至关重要的，因此，IgA1蛋白酶在新一代疫苗设计中可能是一个重要成分，用它制成的结合疫苗不但诱导抗细菌抗体，而且诱生抗IgA1蛋白酶抗体，从而达到保护sIgA1预防感染的目的。以IgA1蛋白酶作为疫苗成分，不但抗原性好，而且稳定，因此可作为Hib疫苗成分。

3．其他抗原成分疫苗 b型流感嗜血杆菌表面暴露的蛋白质和菌体结构如菌毛等，都含有能被抗体识别的免疫源性多肽，能刺激机体产生保护性抗体，干扰细菌在呼吸道黏膜上定居。因此，有望成为新的b型流感嗜血杆菌的重要成分。