乙型病毒性肝炎疫苗

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis B，HB，简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝脏病变为主并引起多器官损害，是一种历史较久的疾病，现已成为世界性的公共卫生问题。关于乙肝的记载，可以追溯到19世纪末，1883年法国由于接种含人血清的痘苗后数周至半年间，10%的受种者发生黄疸肝炎，这可能是乙肝最早记载。20世纪初，使用砷剂注射及人工感染治疗梅毒时，也常有肝炎发生。1926年在糖尿病门诊中，发现检查血糖用的采血针可以传播肝炎。在20世纪三四十年代注射混合的恢复期血清预防麻疹和腮腺炎，也发生过多次肝炎流行。第二次世界大战中，美军使用含有血清的黄热病疫苗，于1941年引起大量乙肝病例及无症状感染者。1940年进行的人工感染试验，初步确定了乙肝的流行病学和临床特征。1963年以来，由于HBsAg的发现，各种敏感、特异的血清学检测方法相继建立并得到广泛应用。尤其是近年来分子生物学技术的发展和应用，使人们对乙肝的流行病学研究逐步深入。

我国是乙肝高发区，其流行范围广、发病率高、危害性大，是其他传染病所不能比拟的。1992－1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群乙肝病毒感染率为57.6%，乙肝病毒携带率为9.75%，据此推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒，约3 000万乙肝现症病人。在我国法定报告的传染病中，多年来乙肝的发病数和发病率一直高居前列。我国每年因乙肝所致的直接经济损失约300亿至500亿人民币，乙肝引起的肝硬化和肝癌所造成的经济损失达90 000亿元。临床观察发现，几乎80%的原发肝癌由慢性乙肝演变。乙肝给病人、家庭、社会造成沉重的经济负担，给社会经济发展带来不容忽视的影响，是许多家庭因病致贫、因病返贫的重要原因，同时也引发一系列社会问题，是我国现阶段最为突出的公共卫生问题之一。乙肝疫苗的应用是控制和预防乙型肝炎的根本措施。

【病原学】

1963年Blumberg在2名多次接受输血治疗的病人血清中，发现一种异常的抗体，它能与1名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。直到1967年才明确这种抗原与乙肝有关，故称其为肝炎相关抗原，1972年世界卫生组织将其定名为乙型肝炎表面抗原。1970年Dane等在电子显微镜下发现HBV完整颗粒，称为Dane颗粒。1979年Galibert测定了HBV全基因序列。1986年将其列入嗜肝DNA病毒科。该病毒科包括引起人、东方地拨鼠、地松鼠和北京鸭等的嗜肝DNA病毒。成熟病毒颗粒为直径约42nm的球形颗粒，它由双层衣壳和核心组成，外衣壳为HBV表面抗原（HBsAg），核心为HBV核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），核心内有病毒DNA和具有反转录酶活性的DNA多聚酶。在HBV感染者外周血中有3种形态颗粒，一为直径约22nm的小球形颗粒，另一为直径22nm、长度可在50～500nm的管形颗粒，这两种颗粒不含病毒核酸，只含无感染性的HBsAg，第3种为完整病毒，直径42nm的球形颗粒，又称为Dane颗粒。3种颗粒中以小球形颗粒为多。

1．结构

（1）HBV的基因组为非闭合的双股环状DNA，长链（负链）有一小缺口，由3 200个核苷酸组成，3′ 端有11个碱基组成的重复序列（DR1），短链为正链，长度为负链的1/2～3/4，两链5′ 端开始的250个核苷酸互补被称为黏性末端，正链3′ 端具有与负链相同的11个碱基的重复序列（DR2），它与负链的5′ 端下游碱基序列互补，此区是DNA成环和病毒复制的关键区。

（2）HBV DNA有4个可译框架，分别为编码HBsAg的S区、编码HBcAg和HBeAg的C区、编码HBxAg的X区和编码DNA多聚酶的P区。S区可分为两部分，S基因和前S基因。S基因（核苷酸155―833）能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码163个氨基酸（2 848－154）的前S基因，编码Pre S1和Pre S2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg。在HBV感染者中，前C基因1 896位核苷酸是最常发生变异的位点之一，变异后导致蛋白质表达终止，不能产生HBeAg形成HBeAg阴性的前C区变异株。P区最长，约占基因组75%以上，编码病毒体DNA多聚酶。X区编码X蛋白，即HBxAg，X蛋白能激活多种调控基因，促进HBV或其他病毒（如艾滋病病毒）的复制。另外，HBxAg在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用。由于克隆化DNA完整核苷酸已经确定，现已证实HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA所编码，并且两类基因存在同一DNA分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少，发现HBV DNA负链能编码全部已知的HBV蛋白质，而其正链可译框架，不能编码病毒蛋白质。

（3）HBsAg：HBsAg是由HBV的基因组所特定的，为上述三种形态的颗粒所共有。HBsAg抗原活性属于高浮力密度范围内的脂蛋白类。用CsCl密度梯度离心，表面抗原（小颗粒和管状颗粒）平均密度为1.20g/cm2，Dane颗粒的密度略高，为1.25g/cm2。纯化的22nm颗粒的平均沉降系数为33～54 S，相对分子质量为（2.4～2.5）×106。

纯化的HBsAg含有类脂质、糖类、脂质、蛋白质及糖蛋白。它由8种多肽组成，定名为P1至P8，其中至少有两种或三种多肽过碘酸Schiff试验阳性，提示存在糖类结构。用紫外分光光度计检查提取的HBsAg，显示有典型的蛋白质吸收光谱。蛋白质占总量的70%～90%以上，广义的HBsAg由三种蛋白质组成，一种是主要表面蛋白（S蛋白，小分子HBsAg），由S基因编码的226个氨基酸组成；另一种是中分子蛋白（中分子HBsAg），由前S2、S基因编码，在S蛋白226个氨基酸的N端附加一个含55个氨基酸的Pre S2蛋白组成，共281个氨基酸；第三种是大分子蛋白（大分子HBsAg），由S、前S1和前S2基因编码，在中分子蛋白281个氨基酸的N端附加一个含119个氨基酸的Pre S1蛋白组成，共400个氨基酸。

S蛋白即狭义HBsAg，是HBV囊膜的主要表面抗原的主要成分，包括糖基化的GP27和非糖基化的P24两种形式，以二硫键相连形成二聚体，代表HBsAg的结构单位，具备完整的抗原性。如二聚体解离，则HBsAg抗原性将会明显下降。

HBsAg能刺激机体产生相应抗体，抗-HBS，它是HBV的中和抗体，具有免疫保护作用，HBsAg的检出是HBV感染的标志之一。

前S蛋白2（Pre S2）的C端与HBsAg端相连，Pre S2暴露于HBV囊膜外层，具有多聚人血清白蛋白（polymenized human serum albumin，PHSA）的受体（PHSA-R），能与PHSA结合。由于肝细胞表面也有PHSA-R，HBV能通过血循环中存在的PHSA的介导，吸附到肝细胞表面，最后经胞饮作用进入肝细胞内。如病人血清中检出Pre S2，表示HBV在肝细胞中复制。Pre S2有良好的免疫源性，能刺激机体产生相应抗体，抗-Pre S2，此抗体出现于急性感染恢复早期，比抗-HBs出现早而维持时间与抗-HBs相同。抗-Pre S2具有中和作用，可作为机体康复的指标之一。

Pre S1有较强免疫源性，并能增强Pre S2和HBsAg的免疫源性；Pre S1刺激机体产生相应抗体，抗-Pre S1，该抗体有IgM和IgG两种，其中抗-Pre S1在HBV感染潜伏期，也就是在抗-HBV IgM出现前已产生，故可作为HBV早期感染的特异性指标。而抗-Pre S1 IgG出现稍晚，在体内维持时间较长，具有中和作用。

HBsAg具有几种特异性抗原组分，包括各亚型共同抗原特异决定族a，和两组互相排斥的亚型决定簇d/y和w/r，HBsAg的主要亚型有adr、adw、ayr及ayw 4种。欧美各国adr、为主，我国汉族以adr居多，少数民族地区以ayw为主（西藏、新疆、内蒙古等）。

（4）HBcAg：HBcAg存在于Dane颗粒的核心和乙型肝炎病人的肝细胞核内。HBcAg一般从HBcAg阳性尸检肝或实验感染的黑猩猩肝脏提取。在乙型肝炎的急性期、恢复期和HBcAg携带者中常可测出抗-HBc。此抗体对病毒无中和作用。体内如发现HBcAg或抗-HBc表示HBV在肝内持续复制。

（5）HBeAg：有关e抗原的本质还不十分清楚，但多数认为它是潜藏存在于Dane颗粒的核心部分。到目前为止，尚未在HbsAg阴性的血清中出现过。HBeAg是一种可溶性抗原。抗原已知有3种亚型，e1，e2及e3。由于HBeAg与DNA多聚酶在血液中的消长相符，故HBcAg的存在可作为体内有HBV复制及血清具有传染性的一种标记，血中HBsAg滴度越高，HBeAg的检出率亦愈高。有些病人可出现HBe抗体，可能也是一种有保护作用的抗体。

2．HBV基因组突变 HBV复制方式的一个最显著的特点是mRNA中间体进行反转录，这一过程由于缺乏校对酶而容易发生错误，从而在HBV-DNA序列内发生一些突变。S基因区突变可引起HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝；P基因区突变可导致HBV复制停止；X基因区突变可使HBxAg合成障碍；前C基因区突变则可引起HBeAg阴性/抗-HBe阳性乙型肝炎。目前对HBV基因突变的研究较多。根据基因组序列的差异可将HBV分为A、B、C、D、E、F、G等基因型。HBV基因组变异除了影响血清指标的检测外，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和肝癌的发生等有关。近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出；有些恢复期病人也测不出抗-HBs，甚至有些病人HBV标志均阴性，但能检出HBV DNA，在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg。将这类病人血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称为HBV2。近年研究表明，这些病人的血清中HBV DNA序列分析，发现S区、C区、X区有多个点突变，提示HBV2为HBV的突变株。HBV基因突变株产生的原因，是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择，可以发生于HBV自然感染、HBV疫苗接种，特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中，或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染。

3．动物模型和组织培养 黑猩猩和长臂猿等高等灵长类动物是人类HBV的动物模型，其中黑猩猩最敏感。国外用黑猩猩研究HBV的发病机制，检测自动免疫、被动免疫的效果以及HBV疫苗的安全性。但黑猩猩的来源短缺，难以广泛应用。另外表达HBV全基因组或特定基因的转基因动物模型可用于研究HBV发病机制、药物疗效的评价。

HBV在体外细胞中尚不能培养，但在人肝细胞（HepG2）中能持续分泌各种HBV抗原和Dane病毒颗粒的细胞系，可用于其他研究和药物治疗效果的评估。通过HBV-DNA转染获得的肝癌细胞系是目前较常用的细胞模型，它可支持完整病毒复制和病毒蛋白的分泌。

4．抵抗力 HBV对外界的抵抗力较强。对低温、干燥、紫外线和一般化学消毒药均耐受。乙肝病毒的传染性和HBsAg的抗原性在对外界抵抗力方面完全一致。两者在37℃活性能维持7d，30～32℃存活至少6个月，在-20℃可保存20年，100℃加热10min可使HBV失去传染性，但仍可保持表面抗原活性。HBV对0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠和3%漂白粉和环氧乙烷敏感，可用它们来消毒。

【流行病学】

1．传染源 乙肝的主要传染源是病人和HBV携带者，其中以慢性乙肝病人和HBV携带者最为重要，动物作为传染源的意义不大。

（1）乙肝病人作为传染源的意义：各型乙肝病人均具有传染性，而且，无论是感染的潜伏期、临床症状出现期、恢复期皆可有传染性。急性乙肝病人传染期相对较短，作为传染源的意义不如慢性者大。慢性乙肝病人的密切接触者中，乙肝的二代发病率为29.4%，比急性乙肝密切接触者中继发乙肝的二代发病率高1.7倍。乙肝感染的潜伏期一般为60～120d，最短的为20d左右，最长的可达9个月。往往与HBV的感染途径有关，经血感染的潜伏期较短一些。感染HBV后，70%～85%的人不表现明显的临床症状和体征，血生化检查也不出现明显的异常，这一部分人称之为非显性感染。这些人不易及时被发现，其传染性和传染源的作用也常被忽视，实际上这些人都具有较强的传染性，其传染源的作用比现症病人更大。

（2）HBsAg携带者作为传染源的意义：HBsAg携带者是指血液中HBsAg阳性，但无肝炎症状、体征，各项肝功能检查正常；如经半年观察仍无变化者，称为HBsAg慢性携带者。HBsAg携带者传染性大小除与自身滴度的高低有关外，还与HBeAg、HBcAg、HBV DNA、HBV DNA-P等指标是否阳性有关。尤其是HBeAg阳性的携带者的传染源作用更为重要。慢性HBsAg携带者形成和初次感染的年龄、母亲携带HBsAg状况、性别、种族、病毒感染量、机体的免疫状况等有关。HBV在病人血液内有很高浓度，感染性血液中病毒颗粒可达109/ml，一般认为103～104/ml足可引起感染。

（3）灵长类动物：灵长类动物也可携带HBsAg，但在自然条件下猴与人类接触的机会极少，故对人类的传染作用并无实际意义。

2．传播途径 主要通过血液传播、母婴传播、日常生活密切接触传播。

（1）血途径传播：在我国的大中城市，由于对献血员进行了严格筛查，几乎无输血后乙肝。但就全国来讲，对献血员的漏查还有待进一步提高。据调查，用RPHA筛检HBsAg阴性的献血员，再用固相放射免疫法检查时漏检率为2.2%（5/224），其中1例的血输给了1位乙肝易感者，发生了急性黄疸型输血后乙肝。除输血及血制品外，诸如注射、刺伤、共用牙刷、剃刀、外科器械等，HBV经皮肤、黏膜进入人体而感染。据报道，接种0.000 04ml含病毒的血液足以使人发生感染。

（2）日常生活密切接触传播：由于精液、唾液、胆汁、乳汁、汗液、血性分泌物均可检出HBsAg，故密切的生活接触可能是重要传播途径之一。根据调查，乙型肝炎有明显的家庭集聚性，表明家庭成员中通过生活接触可彼此传染。在新婚夫妇中，一方HBsAg阳性，另一方未受感染，婚后经过2.25年，原未受感染的一方，有52.6%发生了乙肝病毒感染，其中14%变成了HBsAg携带者。因此，婚前检查和对易感一方实施乙肝疫苗免疫是需要的。

（3）母婴传播（垂直传播）：母婴传播是指母亲HBsAg/HBeAg阳性对所生子女的传播。大概包括3个阶段。一是宫内传播，这种方式引起的HBV感染仅占5%。经研究证实,乙型肝炎病毒可以感染卵巢组织和卵细胞，研究人员在慢性乙型肝炎病人卵巢组织中检测出HBsAg、HBcAg和HBV DNA，特别是不同发育阶段卵细胞中均发现了HBcAg和HBV DNA，说明HBV可以感染卵巢组织并在其中复制。这意味着HBV有可能通过感染卵细胞而发生母婴传播，而且在受精卵形成的那一刻起传播就已发生，致使后期的阻断方法无效。二是分娩期产程传播，大多数在此阶段被感染。如母亲为乙肝HBsAg和HBeAg阳性，在不加乙肝疫苗预防的情况下，生后在2～4月龄，有80%的婴儿受到传染，并成为HBsAg携带者。如果以HBsAg阳性作指标，HBsAg阳性母亲所生婴儿，生后半年内将有25%～40%成为HBsAg阳性。三是生后生活接触性水平传播，被感染婴儿多于6个月以上出现血清HBsAg阳性。

有研究证实HBV还可通过感染精子而传播。1985年，Hadchouel等检查17例HBV感染者的精液，从3份急性肝炎病人精液中查到HBV DNA，其中2份为整合状态，因此首先提出了HBV在父婴之间可经精子进行垂直传播的可能性。1987年，Berry等报道，产妇可经人工授精的途径感染HBV，因而人们对精液在HBV性传播的作用确信无疑。继Hadchouel之后，苏联的Naumova等及北京、中国台湾等地也在各型乙肝病人和慢性HBsAg携带者精液细胞中发现游离和整合的HBV DNA，从而为精细胞在HBV传播上的可能作用提供了重要的实验依据。精子中HBV DNA可以呈游离或整合状态，游离的HBV DNA可能存在于精子胞浆中，授精时进入卵细胞，若不被排斥，则有可能在子代细胞中继续复制，推测这可能是父婴传播的一种机制。而整合入精子头部染色体的HBV DNA不能再复制产生新的病毒，对HBV父婴传播的意义不大。

蚊、臭虫及虱等吸血昆虫传播乙肝的作用一直受人们的关注。迄今为止，HBV能否在吸血昆虫体内复制，尚无肯定证据。血吸虫媒作为HBV机械性或生物性传播的可能性及其实际流行病学意义还有待深入研究。

3．人群易感性 人对HBV普遍易感，我国的易感人群主要是新生儿和50%左右未受HBV感染的易感者。乙肝痊愈后可以获得持续的特异免疫，HBV不同血清亚型之间有共同的“a”决定簇，因此可有交叉免疫，免疫后可产生交叉保护，但与甲肝、丙肝、丁肝、戊肝间无交叉免疫。本病广泛分布于世界各地，一般呈散发，无明显季节性。发展中国家发病率较高。

【临床表现与相关疾病鉴别】

HBV侵入人体后，未被单核巨噬细胞系统清除的病毒到达肝脏，病毒包膜与肝细胞膜融合，导致病毒侵入。HBV进入肝细胞后即开始复制过程，HBV DNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入细胞质作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，两者形成完整的HBV DNA。HBV复制过程非常特殊，细胞核内有稳定的cccDNA存在，有一个反转录步骤。

乙型肝炎的发病机制非常复杂，目前尚未完全明了。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，同时亦导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。机体免疫反应不同，导致临床表现各异。当机体处于免疫耐受状态，如围生期获得HBV感染，由于小儿的免疫系统尚未成熟，不发生免疫应答，多成为无症状携带者；当机体免疫功能正常时，多表现为急性肝炎经过，成年感染HBV者常属于这种情况，大部分病人可彻底清除病毒而痊愈；当机体免疫功能低下、不完全耐受、自身免疫反应产生、HBV基因逃避免疫清除等情况下，可导致慢性肝炎；当机体处于超敏反应，大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及在肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6、趋化因子黏附分子、内毒素等参与下，导致在大片肝细胞坏死，发生重症肝炎。

1．临床表现 潜伏期40～180d，一般60～90d，乙型肝炎的临床表现是多样化的，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎，其中以慢性肝炎和重症肝炎为突出，潜伏期较长（45～160d，平均60～90d）。

（1）急性乙型肝炎：可分为急性黄疸型、急性无黄疸型和急性淤胆型。

①黄疸型。临床可分为黄疸前期、黄疸期与恢复期，整个病程2～4个月。多数在黄疸前期具有胃肠道症状，如厌油、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、乏力等，部分有低热或伴血清病样症状，如关节痛、荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹等，较甲型肝炎常见。其病程进展和转归与甲型肝炎相似，但少数迁延不愈转为慢性肝炎。

②无黄疸型。临床症状轻或无症状，大多数在查体或检查其他病时发现，有单项GPT升高，易转为慢性。

③淤胆型。与甲型肝炎相同，表现为较长期的肝内梗阻性黄疸，而胃肠道症状较轻，肝大、肝内梗阻性黄疸的检查结果，持续数月。

（2）慢性乙型肝炎：病程超过6个月者。

①慢性迁延性肝炎（慢迁肝）。临床症状轻，无黄疸或轻度黄疸、肝脏轻度肿大，脾脏一般触不到。肝功能损害轻，多表现为单项GPT波动、麝浊及血浆蛋白质无明显异常，一般无肝外表现。

②慢性活动性肝炎（慢活肝）。临床症状较重、持续或反复出现，体征明显，如肝病面容、蜘蛛痣、肝掌，可有不同程度的黄疸。肝大、质地中等硬，多数脾大。肝功能损害显著，GPT持续或反复升高，麝浊明显异常，血浆球蛋白升高，A/G比例降低或倒置。部分有肝外表现，如关节炎、肾炎、舍格伦综合征及结节性动脉炎等。自身抗体检测如抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体可阳性。也可见到无黄疸者及非典型者，虽然病史较短，症状轻，但具有慢性肝病体征及肝功能损害；或似慢性迁延性肝炎，但经肝组织病理检查证实为慢性活动性肝炎。

近年随着HBV DNA前C基因突变的研究进展，现有的学者主张按HBeAg及抗-HBe情况将慢性乙型肝炎分为两种。一种为HBeAg阳性慢性肝炎（典型慢性乙型肝炎）由HBV野生株感染所致，其病程经过中有HBeAg阳性和抗-HBe阳性两个阶段。符合既往的看法，HBeAg阳性代表体内HBV复制活跃，血清中HBV DNA阳性，肝功能损害且有肝组织的病理变化。当HBeAg转阴，抗-HBe转阳，代表HBV复制减弱或停止，血清中HBV DNA转阴，肝功能恢复正常，肝组织病变改善。另一种为抗-HBe阳性慢性肝炎（非典型慢性乙型肝炎）认为由HBV前C基因突变株感染所致。其血清中HBeAg阴性、抗-HBe阳性，体内HBV DNA仍进行复制，肝脏显示进展的严重病变，易发展为重型肝炎、肝硬化及肝细胞癌。

（3）重型乙型肝炎：病毒性肝炎发生急性肝衰竭称为重型肝炎。急性肝衰竭定义是迅速发生的严重肝功能不全，凝血酶原活动度降至40%以下、血清胆红素迅速上升而GPT迅速下降（胆-酶分离）、胆碱酯酶活性显著降低。在发病10d内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭称为暴发性肝衰竭；在发病10d至8周出现明显肝性脑病的急性肝衰竭称为亚暴发肝衰竭；在发病8周至24周出现明显肝性脑病的肝衰竭称为缓发性肝衰竭。

①急性重型肝炎（急性重型肝炎）。起病似急性黄疸型肝炎，但有高度乏力和显著消化道症状，如严重食欲缺乏，频繁恶心、呕吐、腹胀，于发病后10d内出现肝性脑病。多数于病后3～5d首先出现兴奋、欣快、多语、性格行为反常，白天嗜睡夜间不眠，视物不清，步履不稳等，定向力及计算力出现障碍，进一步发展为兴奋、狂躁尖声喊叫，病情严重者可表现为脑水肿而致颅内压增高症，如血压增高，球结膜水肿，甚至两侧瞳孔不等大，出现脑疝，因此预防和积极治疗脑水肿，防止脑疝，对抢救病人有重要意义。黄疸出现后迅速加深，肝浊音区缩小及明显出血倾向。一般无腹水或晚期出现，常于3d内死于脑疝、出血等并发症。

②亚急性重型肝炎。起病与一般急性黄疸型肝炎相同，于发病后10d以后病情加重，表现为高度乏力、腹胀、不思饮食、黄疸逐日加深，明显出血倾向。至后期出现肝肾综合征和肝性脑病。病程为数周至数月。本型易发展为坏死后性肝硬化。也可有起病后以肝性脑病为首发症状，只是病史超过10d，其他均似急性重型肝炎。

③慢性重型乙肝。临床表现类似亚急性重型肝炎，可分为腹水型和脑病型。但系在慢性肝炎或活动性肝硬化的基础上恶化而成，故兼有慢性肝病的临床特点。须注意的是，相当多病例“病史”较短，很像“急性肝炎”起病，如忽略慢性肝病体征，极易误诊为亚急性重症肝炎。

（4）无症状HBsAg携带者：HBsAg阳性持续半年以上，无明显的肝炎相关症状、体征及肝功能改变。

2．并发症

（1）肝源性糖尿病：临床表现与非胰岛素依赖型糖尿病相似，不同点为肝源性糖尿病空腹时胰岛素明显增高而C肽正常，服糖后胰岛素明显升高而C肽峰值仍较正常稍低。这是因为肝脏对胰岛素灭活能力减低，促使胰岛素升高；另外胰高血糖素在肝脏灭活减少，加上肝细胞上胰岛素受体减少，对胰岛素产生耐受性，因而虽胰岛素升高但血糖仍高；同时C肽受肝脏影响少，故C肽不高，提示B细胞的分泌功能无明显异常。为与非胰岛素依赖型糖尿病鉴别，可用胰岛素释放试验和C肽释放试验。

（2）脂肪肝：机制尚不清，特点为一般情况良好，单项GPT轻、中度升高，血脂增高，B型超声检查可见脂肪肝波形，确诊根据肝活检病理检查。

（3）肝硬化：慢性肝炎发展为肝硬化，是肝纤维化的结果。发生机制尚未完全阐明。尚见于亚急性、慢性重型肝炎及隐匿起病的无症状HBsAg携带者。

（4）肝癌：HBV、HCV感染与之发病关系密切。以慢活肝、肝硬化发生肝癌者多见。也可见于慢性HBV感染未经肝硬化阶段发展为肝癌。其发生机制目前认为与HBV DNA整合有关，尤其是X基因整合。HBxAg反式激活原癌基因起着重要作用。此外黄曲霉素等致癌物质有一定协同作用。

3．诊断 乙型肝炎的临床表现形式多样，诊断的依据除病人症状，体征外，须根据流行病学，实验室检查和（或）肝活检等手段进行综合分析，动态观察诊断。

（1）急性乙型肝炎

①流行病学资料。半年内接受过血及血制品或曾有其他医源性感染，生活中的密切接触，尤其是性接触。

②症状。近期出现的无其他原因可解释的持续1周以上的明显乏力和消化道症状。

③体征。肝大，伴有触痛或叩痛，皮肤、巩膜黄染。

④功能检查。丙氨酸转氨酶（GPT）明显增高。血清胆红素浓度＞17.1µmol/L和（或）尿胆红素阳性并排除其他疾病所致的黄疸。

⑤HBV标记物检查。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，抗-HBc IgM高滴度（1∶1 000稀释仍阳性），两项阳性或仅后者阳性。

疑似病例诊断为②＋③＋④。确诊病例诊断为疑似病例＋⑤。如皮肤、巩膜无黄染，肝功能检查血清胆红素正常，尿胆红素阴性为急性无黄疸型乙型肝炎，反之为急性黄疸型乙型肝炎。

（2）慢性迁延型肝炎（简称慢迁肝）

①急性乙肝病程超过半年尚未痊愈者。如无急性乙肝史，乙肝病程超过半年未痊愈者；病情较轻不足以诊断慢性活动性肝炎者。

②功能检查GPT持续或间歇异常。

③HBV标记物检查。符合慢性乙肝的病原学指标，抗-HBc IgM滴度低于1∶32或阴性，血清HBsAg或HBV DNA任何一项阳性，病程持续半年以上。

④肝脏病理组织检查可出现3类情况。慢性小叶性肝炎主要是肝小叶内的炎症和肝细胞的变性及坏死；慢性间隔性肝炎主要是汇管区有纤维细胞向小叶内伸展形成间隔；慢性门脉性肝炎门脉区有少量炎性细胞浸润，致使门脉区增大。

疑似病例诊断为①＋②＋③。确诊病例诊断为疑似病例＋④。

（3）慢性活动性肝炎（简称慢活肝）：有明显的肝炎症状。

①体征。可有肝病面容，肝掌，蜘蛛痣，脾大或黄疸（排除其他原因）。

②肝功能检查。GPT反复和（或）持续升高，血浆蛋白质降低，A/G蛋白比例失常，g-球蛋白升高和（或）胆红素长期或反复异常。

③HBV标记物检测。符合慢性乙肝的病原学指标，抗-HBc IgM滴度低于1∶32或阴性，血清HBsAg或HBV DNA任何一项阳性，病程持续半年以上。

④肝脏病理组织学特征。临床上慢活肝轻型与慢迁肝很难区别，确诊需借助病理组织学特征与临床表现相结合加以鉴别。慢活肝的病理改变以碎屑状坏死为主要特征，小叶内点状或灶状坏死，甚至灶性融合性坏死以及变性和炎症反应。并依据坏死程度分为轻型，中型和重型慢活肝。

疑似病例诊断为①＋②＋③＋④。确诊病例诊断为疑似病例＋⑤

（4）急性重型肝炎

①既往无乙肝病史，以急性黄疸型肝炎起病，并在起病后10d内迅速出现精神神经症状（二度以上的肝性脑病），黄疸迅速加深，严重的消化道症状。

②体征。肝浊音界迅速缩小等。

③肝功能异常，特别是凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度低于40%。

④HBV检测。符合急性乙肝的病原学指标，但HBsAg可阴性而早期出现抗-HBs阳性和抗-HBe阳性。

⑤肝病理组织特点。有条件者可做肝活检，急性水肿性重型肝炎表现为严重的弥漫性肝细胞肿胀，胞膜明显，胞浆淡染或近似透明，细胞相互挤压呈多边形，小叶结构紊乱，小叶中有少数大小不等的坏死灶，肿胀的肝细胞间有明显的毛细胆管淤胆，急性坏死性重型肝炎表现有广泛的肝细胞坏死，坏死处肝细胞消失，遗留网织支架，肝窦充血，有中性、单核淋巴细胞及大量吞噬细胞浸润，部分残留的网状结构中可见小胆管淤胆。

疑似病例诊断为①＋②＋③。确诊病例诊断为疑似病例＋④。

（5）亚急性重型肝炎

①以急性黄疸型肝炎起病，病程在10d以上8周以内，出现意识障碍（二度以上的肝性脑病），同时黄疸迅速升高，并有出血倾向。

②实验室检测。肝功能全面损害，血清胆红素浓度＞171µmol/L或每天上升17.1µmol/L以上，胆固醇降低，凝血酶原活动度小于40%。

③HBV标记物检查符合急性乙肝的病原学指标。

④肝脏病理组织学特点。可见新旧不等的大片坏死和桥型坏死，网织支架塌陷，有明显汇管区集中现象，可见大量增生的胆管和淤胆残存的肝细胞增生呈团、呈假小叶样结构。

疑似病例诊断为①＋②。确诊病例诊断为疑似病例＋③＋④。

（6）慢性重型肝炎：在慢活肝或乙肝后肝硬化基础上发生，临床表现和肝功能变化基本上同亚急性重型肝炎

（7）淤胆型肝炎

①急性黄疸型肝炎起病，黄疸持续2～4个月或更长

②临床表现为肝内梗阻型黄疸，并能除外其他原因所致的肝内外梗阻型黄疸

③实验室检查。血清胆红素升高以直接胆红素为主，碱性磷酸酶、g-谷氨酰转肽酶、胆固醇明显升高。

④HBV标记物检查符合急性乙肝的病原学指标。

⑤肝脏病理组织学特点。必要时可做肝脏活检，其表现与急性黄疸型肝炎相似，并有毛细胆管内胆栓形成，该细胞内胆色素滞留，肝细胞内出现小点状颗粒，汇管区有小胆管扩张及中性白细胞浸润等。

疑似病例诊断为①＋②＋③。确诊病例诊断为疑似病例＋④或疑似病例＋④＋⑤。

4．鉴别诊断

（1）药物性肝炎：甲基多巴、异烟肼锑剂等易致急性肝炎，氯丙嗪和氟烷等易致淤胆型肝炎，鉴别时应重视询问用药史。

（2）传染性单核细胞增多症：常有发热、颈淋巴结肿大、咽峡炎、皮疹及肝脾大，外周血白细胞总数及淋巴细胞增多，异型淋巴细胞达10%以上，血清嗜异性抗体阳性。

（3）钩端螺旋体病：有疫水接触史，畏寒发热，周身酸痛无力，结膜充血，腹股沟淋巴结肿大及腓肠肌压痛，血清显凝试验阳性，青霉素治疗显效迅速。

（4）急性结石性胆管炎：出现黄疸前常有胆绞痛及寒战高热，外周血白细胞总数及中性粒细胞显著增高。

（5）原发性胆汁性肝硬化：青年女性多见，有长期梗阻性黄疸、肝脾大，一般情况良好，血清ALP及g-谷氨酰转肽酶明显升高，90%血清线粒体抗体阳性。

（6）胆总管梗阻：常见病因是胆总管结石和癌肿。表现为深度梗阻性黄疸，B超检查可发现胆囊肿大和肝外胆管梗阻，逆行胰胆管管造影及经皮肝穿刺胆道造影有助于鉴别诊断。

（7）其他：血吸虫病、肝吸虫病、肝结核、脂肪肝、肝淤血及原发性肝癌等均可有肝大或GPT升高，鉴别诊断时应加以考虑。

【实验室诊断】

1．肝功能检查

（1）外周血象：轻微异常。黄疸前期白细胞总数减少，淋巴细胞可相对增加，出现不典型的单个核细胞（异型淋巴细胞），嗜碱性胞浆、空泡，胞核大而不规则，偶见核仁，其他病毒性感染也常见。

（2）血清转氨酶：血清丙氨酸转氨酶（GPT）活性升高标志临床发病，常急速上升，缓慢下降。GPT一般高达正常高限值的10余倍至数十倍。GPT值表示炎症活动的程度，是非特异性肝损害指标，病初的GPT也不能预示病期的长短。GPT升高超过天冬氨酸转氨酶（GOT），GOT反映肝细胞线粒体的损害，较能说明组织破坏的重度。GPT峰值后滞留不下，或GOT超过GPT，须警惕转为重症或慢性肝炎。

（3）血清胆红素：总胆红素为30µmol/L以上出现可见黄疸，黄疸型急性乙型肝炎峰值均数约120µmol/L。总胆红素水平标志肝细胞损害的程度，急速发展的高水平胆红素血症表示病变严重，持续快速增高者警惕重症倾向。病变极期肿胀的肝细胞阻塞毛细胆管，有些肝细胞坏死留下的空隙又使毛细胆管内的胆汁反流入肝血窦，使应为双相的肝细胞性黄疸偏向“阻塞性”。有的病人间接胆红素过高，可能并发溶血；在黄疸恢复期肝细胞修复，而其结合功能如尚未正常，也可以间接胆红素为主。尿液的胆红素和尿胆原都增加，粪胆原和粪胆红素则减少。

（4）其他生化改变：乳酸脱氢酶（LDH）标志肝损害的程度，其上升幅度超过转氨酶时可能发生重症。病变较重时碱性磷酸酶（ALP）、g-谷氨酰转肽酶（g-GT）可轻微增高。白蛋白不降低，球蛋白可有轻微增高。约半数病人血糖有轻度降低。

2．血清病毒标志物

乙型肝炎血清病毒标志及其临床意义可见表19-1。

表19-1 乙型肝炎血清病毒标志及其临床意义

（1）HBsAg与抗-HBs：HBsAg、前S1、前S2出现后数周才见GPT升高。前S蛋白有很强的抗原性，而抗前S抗体保持的时间却可能很短，常跟随HBsAg消失。血清中检测到HBsAg，表示体内感染了HBV，因而是一种特异性标志。阴性不排除HBV感染。急性自限性HBV感染时HBsAg大多持续1～6周。HBsAg本身只有抗原性，无传染性。血中HBsAg阳性见于急性乙型肝炎的潜伏期或急性期（大多短期阳性）；HBV致的慢性肝病、迁延性和慢性活动性肝炎、肝炎后肝硬化或原发性肝癌等；无症状携带者。

抗-HBs可在HBsAg消失前或其后的1～2个月出现，约10%的病人恢复后不出现抗-HBs，但接种乙肝疫苗后，可出现抗-HBs的立即回忆应答。抗-HBs一般在病后持续存在4～5年。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。

（2）HBeAg与抗-HBe：急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg，也可出现在GPT升高之前。HBeAg与HBV DNA有良好的相关性，因此HBeAg的存在表示病毒复制活跃且有较强的传染性。HBeAg阳性揭示病人肝脏可能有慢性损害，对预后判断有一定帮助。

HBeAg消失而抗-HBe产生称为血清转换。抗-HBe阳转后，病毒复制处于静止状态，传染性降低。抗-HBe阳性对病人可能有一定的保护力。长期抗-HBe阳性不代表病毒复制停止或无传染性，研究显示20%～50%仍可检测到HBV DNA，部分可能由于前C区基因变异，导致不形成HBeAg。

（3）HBcAg与抗-HBc：HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，游离的极少，因此，HBcAg阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。由于游离的HBcAg不出现于血液中，需用除垢剂将病毒包膜去掉才能检出，故很少作为常规检测。

抗-HBc IgM在发病第1周即出现，高滴度抗-HBc IgM对诊断急性乙肝或慢性乙肝急性发作有帮助，由于抗-HBc IgM的检测受类风湿因子的影响较大，低滴度的抗-HBc IgM应注意假阳性。抗-HBc IgG在血清中可长期存在。高滴度的抗-HBc IgG通常预示现症感染，常与HBsAg并存；低滴度的抗-HBc IgG通常预示过去感染，常与抗-HBs并存。单一抗-HBc IgG阳性者可以是过去感染，亦可以是低水平感染，特别是高滴度者。

（4）HBV DNA：是病毒复制和传染性的直接标志。出现在发病前数周，GPT峰值后逐渐降低，在HBsAg阴转前HBV DNA（杂交检测）消失，但GPT正常后以PCR检测血清或单个核细胞，仍可能检出HBV DNA。现多采用定量方法检测HBV DNA，包括荧光定量技术、实时分辨定量技术、分支链信号扩大技术等。HBV DNA定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。HBV DNA检测还有前C区变异和多聚酶基因YMDD变异等检测。

对组织中HBV标志物的检测，可用免疫组织化学方法检测肝组织中的HBsAg、HBcAg的存在及分布，原位杂交或原位PCR方法检测组织中HBV DNA的存在及分布，对血清中HBV标志物阴性的诊断有一定意义。但由于需要肝组织活检、方法繁琐等，使其应用受到局限。

【疫苗的应用】

乙型肝炎疫苗是预防乙肝的唯一有效武器，接种乙肝疫苗是我国控制乙肝传播和流行的最关键措施。我国乙肝疫苗的研究始于1973年。1985年底，乙肝血源疫苗正式用于人群，经过10多年上亿人群接种，证明具有良好的安全性和免疫源性。对阻断母婴传播、减少水平传播、降低HBV感染方面起到了重要作用。由于血源性乙肝疫苗来源于健康HBsAg携带者的血浆，其生产过程虽经消毒灭活等工艺处理，但从科学发展的角度去看，血源乙肝疫苗仍有一些难以克服的不足之处。一是疫苗生产受到乙肝病毒携带者血源来源的限制；二是为去除血清蛋白质和彻底灭活乙肝病毒，生产中采用了复杂的纯化手段和多次灭活步骤，增加了生产和检定的难度，并影响了疫苗的免疫源性；三是在乙肝病人血液的采集、运输保存和加工过程中，存在有污染环境、感染工作人员和引起献血员之间交叉感染的可能性；四是疫苗中除去乙肝病毒外，可能存在其他潜在致病因子。为此卫生部经过多年论证，最后决定停止生产和使用血源性乙肝疫苗，取而代之的是用基因工程方法生产的重组酵母乙肝疫苗和CHO（中国仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗。从2000年起，我国停止使用血源性乙肝疫苗。

1．乙肝基因工程疫苗 是用基因工程方法生产的重组酵母乙肝疫苗和CHO（中国仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗，其制作方法是通过遗传工程的方法，把乙肝病毒中有免疫功能而没有传染性的那一段基因用科学的方法切割下来转给酵母菌、中国仓鼠卵巢细胞等，而获得高效表达的HBsAg，作为生产乙肝疫苗的原材料。重组酵母乙肝疫苗不仅在生产步骤上较血源性乙肝疫苗简单，而且极易扩大产量，并且有疫苗纯度高、无致癌因子、无外源病毒、不良反应少的优点，免疫接种后安全可靠。我国现阶段使用的乙肝疫苗主要为重组酵母乙肝疫苗和CHO乙肝疫苗。

2．甲乙肝联合疫苗 参见第18章相关内容。

3．免疫对象 我国是乙型肝炎高流行区，母婴围产期传播（包括宫内、分娩期产道和产后早期感染）是HBV最主要的传播途径，HBsAg携带者主要是在新生儿和儿童期感染（10岁以前），这些感染者大多转化为HBsAg慢性携带者，因此，我国乙肝疫苗免疫接种的重点是新生儿、学龄前儿童，其次为青年和乙型肝炎病人或乙肝病毒携带者的密切接触者、医疗卫生工作人员、血透病人等。

我国于1992年将乙肝疫苗纳入新生儿计划免疫管理，2002年纳入计划免疫。在新生儿中推广疫苗接种，可以从根本上阻断母婴围生期传播及以后的水平传播，能最大限度地预防乙肝病毒感染。经过多年努力，在大城市中儿童HBsAg携带率大幅度降低。据北京、上海等地的资料，接种疫苗后儿童的携带率从以往接种前的10%左右，下降至1%，甚至1%以下。关于青少年和成年人是否需要接种乙肝疫苗，低流行地区（北京）情况显示，10年来，尤其是乙肝疫苗纳入儿童免疫规划管理以来，儿童乙肝发病率持续下降，但成人发病率居高不下。因此，总体人口的乙肝发病率没有变化，甚至还有上升的势头。在高流行地区（广东）调查显示，广州市9岁以下儿童HBsAg携带率逐年下降，1980年为11.5%，1995年为2.8%，2001年为0.89%；但是全人群乙肝发病率、HBsAg携带率没有明显下降。世界上不少国家，在实施新生儿乙肝疫苗计划免疫的同时，对其他人群（包括儿童、青少年、成年人及高危人群等）也进行乙肝疫苗接种。在实施上述免疫策略后，人群HBsAg携带率、急性乙肝发病率和HBV感染率均明显下降。

目前我国一般人群的HBsAg携带率仍较高，提示单独实施对新生儿乙肝疫苗免疫策略，不能完全控制HBV在人群中传播。因此，新生儿以外人群（青少年、高危人群、高流行地区人群）的乙肝疫苗接种问题必须引起足够的重视，只有这样才能降低乙肝的发病率。

甲乙肝联合疫苗使用于年龄≥18岁的成年人，包括慢性肝病病人、违法吸毒者、同性恋者、凝血因子紊乱接受血制品治疗者以及去往乙肝高度或中度流行区停留6个月以上，并经常接触当地人群者。

4．免疫途径 臂三角肌肌内注射。注意与卡介苗接种部位分开，一般右臂接种乙肝疫苗，左臂接种卡介苗，对于新生儿可接种于下肢外侧肌内。一般不主张臀部接种，因为臀部脂肪层厚，接种时易将疫苗注入脂肪层中，脂肪层中血循环较差，减少了吞噬细胞与疫苗的接触，从而影响了将抗原处理呈递给免疫活性细胞，因而降低了抗体阳转率。

5．免疫程序和剂量 重组酵母基因工程乙肝疫苗现采用0、1、6月3针间隔接种法。新生儿出生后24h内接种第1针，1个月及6个月后注射第2、3针，第1、2针为基础免疫，第3针为加强免疫。15岁以下儿童每次接种5 mg/0.5ml，成人接种程序与儿童相同，接种剂量为10 µg/ml。CHO基因工程疫苗接种程序与重组酵母基因工程乙肝疫苗相同，但剂量不同，儿童每次接种10 µg，成人每次接种20 µg。

甲乙肝联合疫苗基础免疫包括3剂量，程序为0、1、6，和单剂乙肝疫苗一样。

乙肝疫苗预防接种与计划免疫的疫苗之间没有相互干扰作用，可与其他疫苗同时接种，但应在不同部位实施接种。

母亲为乙肝病毒携带者，其中90%婴儿在分娩过程中将被感染，少数在妊娠过程中宫内感染。医学专家们已公认，HBsAg阳性合并HBeAg阳性母亲的新生儿，如不采取特殊预防措施，90%以上在出生后3～6个月可成为HBsAg阳性者。因此，对这类婴儿在24h内尽早给予第1针乙肝疫苗注射十分重要。

6．乙肝免疫球蛋白的应用 乙肝免疫球蛋白（HBIG）系用经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清，经低温乙醇法分离提取制备的免疫球蛋白制剂。HBIG可以在血液或细胞外液中，或在黏膜表面与侵入体内的HBV起中和作用，并逐渐清除入侵肝细胞前游离在血液中的病毒。HBV侵入人体后在肝细胞内增殖，而HBIG只能在体液中而不能进入肝细胞内，它只能在HBV进入肝细胞之前与病毒中和而发挥作用。因此，HBIG的作用属于被动免疫。HBIG作为被动免疫制剂，可用于HBV暴露前预防和暴露后预防两大类，前者主要是用于高危人群，但需反复注射且效果不佳。目前主要用于暴露后的预防。

（1）新生儿乙肝免疫球蛋白的使用：对HBsAg阳性母亲的新生儿，在新生儿出生后24h内应尽早注射HBIG，同时接种10 µg重组酵母或20 µg中国CHO乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时接种1针10 µg重组酵母或20 µg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10 µg重组酵母或20 µg CHO乙型肝炎疫苗）。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。这种“乙肝疫苗＋免疫球蛋白”的“联合免疫”方法已被证实可将这一部分新生儿对乙肝的保护率提高到95%～97%。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。

（2）HBsAg阳性妊娠妇女乙肝免疫球蛋白的应用：给HBsAg阳性妊娠妇女在妊娠第7个月（即第28周）起每月注射1针乙型肝炎免疫球蛋白（200U），直至婴儿出生，以预防HBV母婴传播的做法，在我国大约始于10年前，实际上临床应用效果只是“理论推断”，并无临床试验，至今已在上海、北京等20多个省市广泛应用。但近年来国内有关专家认为这种方法不可取，其理由如下。

①WHO未建议用此方法预防HBV母婴传播。

②我国卫生部也未建议用此方法预防HBV母婴传播。

③至今世界上没有一个国家用此法阻断HBV的母婴传播。

④在妊娠妇女中普遍应用乙型肝炎免疫球蛋白，可能导致HBV免疫逃逸株的产生。如果该免疫逃逸株在人群中传播，现在的乙型肝炎疫苗就无法发挥预防作用。

⑤给HBsAg阳性的母亲注射乙型肝炎免疫球蛋白，可能形成抗原抗体免疫复合物，对机体有潜在危险性。

⑥从理论上讲，也难以解释此法可预防HBV母婴传播。在肝移植病人，其肝脏（HBV复制的主要器官）已被切除，在这种情况下，欧美国家仍建议在手术中应静脉内注射大剂量乙型肝炎免疫球蛋白1万U（远远高于国内给妊娠妇女注射的剂量），而且在术后1～7d，每日还需静脉注射乙型肝炎免疫球蛋白1万U，然后每月静脉注射乙型肝炎免疫球蛋白1万U，共6个月。此后，每2周静脉注射乙型肝炎免疫球蛋白1 000U，共18个月，使血中抗乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）水平维持在100～500U以上。即使这样，仍有一部分肝移植病人出现乙型肝炎复发。妊娠妇女的肝脏并未切除，HBV仍在肝脏内大量复制，注射乙型肝炎免疫球蛋白剂量很低，根本不可能产生阻断HBV母婴传播的效果。

⑦如果给HBsAg阳性妊娠妇女注射乙型肝炎免疫球蛋白200U能降低血中HBV水平，那么，此法早就被用于慢性乙型肝炎病人的治疗，可见事实并非如此。

⑧HBV母婴传播主要发生在围生期，应用乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白联合免疫新生儿，其阻断母婴传播的效果可高达95%～97%，这也说明HBV母婴传播主要发生在围生期。

因此，美国、欧洲和我国最近制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中均没有建议给妊娠妇女注射乙型肝炎免疫球蛋白来预防母婴传播。

【疫苗接种后的免疫效果】

在按照免疫程序肌内注射3剂次乙肝疫苗后，超过90%的健康成人和超过95%的婴儿、儿童和青少年能产生足够的抗体反应。然而，免疫力在一定年龄会降低。40岁以后，大约只有90%的人在接种3剂乙肝疫苗后会产生免疫反应，到60岁仅仅75%的接种疫苗者产生保护水平的抗体。完成全程免疫的人，80%～100%能预防乙肝感染或临床乙肝。

现有资料表明疫苗诱导的抗体水平会随时间下降。然而，在接种疫苗后残存免疫记忆保持15年以上，成人和儿童衰退的抗体水平仍能预防严重的HBV感染（如临床疾病、HBsAg血症或重要的肝脏酶上升）。HBV暴露造成的抗-HBs免疫记忆反应可以预防严重的临床HBV感染。慢性HBV感染很少有免疫反应的证据。正常免疫状况的成人和儿童，并不推荐加强剂次疫苗接种，也不需要常规血清学检测评价免疫接种者的免疫水平。在掌握更多信息之后，需要继续评估，以确定是否需要要较长时间间隔之后进行加强免疫。

临床试验表明甲乙肝联合疫苗的免疫效果与单剂抗原疫苗相同。包括年龄17～60岁的11个成人临床试验表明，3剂量系列疫苗接种完成后1个月，98.5%的疫苗抗乙肝病毒血清保护性抗体阳转（抗-HBs≥10mU/m1）。甲乙肝联合疫苗第1剂量接种完成后1个月，30.8%的疫苗抗乙肝病毒血清保护性抗体阳转。第2剂量接种完成后1个月，78.2%的疫苗抗乙肝病毒血清保护性抗体阳转。与单剂抗原疫苗相比有效性差不多，4年随访发现甲乙肝联合疫苗和甲乙肝单剂抗原疫苗的甲肝抗体和乙肝抗体相似。

有关学者研究发现，嗜烟可降低乙肝疫苗免疫的作用，每日吸烟5支以上者乙肝疫苗应答较不吸烟者低。其原因，一是烟草破坏了机体的免疫功能而造成吸烟者对乙肝疫苗无应答或低应答；另一方面由于烟草中的尼古丁可引起慢性周围血管收缩，延迟了接种在脂肪层内的乙肝疫苗的吸收。

【疫苗接种的禁忌证与不良反应】

1．禁忌证

（1）发热、严重皮肤湿疹、早产儿体重＜2 500g、严重脏器畸形是新生儿接种禁忌证。

（2）曾经对前一剂乙肝疫苗成分或疫苗成分有严重变态反应，是以后接种乙肝疫苗的禁忌证。这种变态反应很罕见。

（3）有中重度急性疾病的病人不能接种疫苗，要等他们身体状况改善后再接种疫苗，然而，轻微的疾病，例如上呼吸道感染，并不是接种乙肝疫苗的禁忌证。

（4）关于孕妇接种乙肝疫苗是否安全，没有相关资料。然而，20多年对孕妇的乙肝疫苗误种的经验没有确定疫苗对母亲和胎儿的安全问题。此外，疫苗仅仅包含不会引起HBV感染的颗粒，因此不存在感染风险。相反，因为如果孕妇感染HBV，它可以引起母亲发生严重的疾病，并导致新生儿发生慢性感染。因此，乙肝疫苗可以给符合条件的孕妇接种。

（5）乙肝疫苗不包含活病毒，所以可以用于免疫缺陷者。然而，这些人接种疫苗后的反应可能不理想。

（6）对甲乙肝联合疫苗成分高度敏感者。

2．不良反应 大多数接种者无反应，少数人接种后局部有疼痛，或注射部位出现红肿，13%～29%的成年人和3%～9%的儿童报告有注射部位疼痛，一般2～3d消退，形成硬结者有压痛，消退时间略长。11%～17%的成年人和0%～20%的儿童报道有轻度的全身反应，例如畏寒、低热、疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。约1%的成人和0.4%～6.4%的儿童接种乙肝疫苗后出现低热。接种乙肝疫苗后很少有严重的全身反应和变态反应的报道。少见变态反应主要表现出为皮疹、荨麻疹、紫癜等，偶见过敏性休克、血清病、血管神经性水肿、肝功能短暂异常、关节痛、肌痛等。极为罕见的神经系统反应可能有周围和中枢神经系统症状，如麻痹、神经炎（急性传染性多发性神经炎、视神经炎和多发性硬化病）、脑病、脑炎等。没有证据表明在出生时或出生后不久立即注射乙肝疫苗会增加新生儿发热、变态反应或神经反应。

对2165名使用6594份剂量甲乙肝联合疫苗的人进行临床观察，不良反应与甲乙肝单剂抗原疫苗相似，没有显著增加。没有观察到与疫苗相关的严重不良反应

【相关疫苗接种不良反应处理】

不良反应的发生可能与疫苗抗原本身属非特异性蛋白质，疫苗中的附加物（氢氧化铝、硫柳汞、甲醛等）有一定关系，此属诱发和偶发可能。乙肝疫苗接种后出现的一般反应不需任何处理，症状可自行消失。对接种局部出现红肿，应尽早进行局部热敷。变态反应需抗过敏治疗；其他反应按其疾病的种类给予治疗。

【问题与展望】

乙肝疫苗的免疫效果及其在控制乙肝中的重要作用，已得到充分肯定，但疫苗免疫持久性及加强免疫、疫苗的弱应答或无应答等是目前疫苗接种工作中所涉及的问题。

由于接种对象的年龄、免疫程序、接种部位和和剂量的不同，乙肝疫苗的应答随之而异。一般来说，健康者应答率比非健康者高，年幼者比年长者高。有学者认为新生儿免疫无应答主要是由于HBsAg阳性孕妇的新生儿中，孕妇血清HBV DNA含量高导致免疫失败。也有学者认为无应答者已有HBV的感染，也就是HBsAg阴性的HBV感染，有研究人员用PCR方法检测无应答者发现，潜在的HBV感染率高达60%～70%，此外，是否与HBV突变株有关，有待研究。国外学者认为，常规接种后有5%～20%的对象为无应答或仅有低应答。这些无应答或低应答者与今后HBV感染和原发性肝细胞癌的发生有密切关系。如何发现这部分人和查明其原因并采取相应措施提高免疫应答水平，在大面积接种工作是应考虑的问题。

我国学者最新研究发现，乙肝疫苗免疫失败与病毒变异无关，疫苗剂量及注射时机是影响免疫效果的关键因素。专家提出，以高危母亲所生婴儿最好用乙肝免疫球蛋白-乙肝疫苗联合免疫，接种时间越早越好。研究还发现，我国1～7岁接种过乙肝疫苗的儿童，其乙肝表面抗体阳性率为80%～50%，且随年龄增长而降低。因此，为保证疫苗的持久保护性，应加大新生儿基础免疫的剂量。研究人员指出，规范我国农村地区乙肝疫苗免疫策略和免疫技术是提高乙肝疫苗免疫效果的关键。

2006年卫生部出台了“2006－2010年全国病毒性肝炎防治规划”，提出到2010年，全国5岁以下儿童乙肝病毒携带率将降至1%以下（1995年的统计为9.7%，2002年为3.1%），一般人群的病毒携带率降至7%（现为9.7%）。要实现这一目标，必须强化乙肝疫苗的免疫接种，要在做好国家免疫规划的基础上，有计划、分步骤地开展新生儿以外人群的乙肝疫苗接种。凡新生儿期未曾接种乙肝疫苗的16岁以下青少年应“补种”疫苗，对接触病人或接触血液者、经常外出人员、吸毒者等以及有职业暴露的高危人群实行加强接种。

由我国自行研制的甲乙型肝炎联合疫苗已获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将正式上市销售。这也是我国自主开发生产的第一支甲乙肝联合疫苗。甲乙肝联合疫苗的研究于1999年底正式启动，科研单位利用甲肝灭活疫苗与基因工程乙肝疫苗制成了联合疫苗，可同时预防甲型肝炎、乙型肝炎两种疾病，具有减少接种次数、减轻接种痛苦、降低接种费用等优点。甲乙肝联合疫苗的上市，标志着我国在疫苗研究开发、生产等方面正在缩小与国际跨国企业的差距，也将有效促进我国对肝炎的预防和控制工作。