流行性乙型脑炎疫苗

流行性乙型脑炎（简称乙脑），又称日本脑炎，是由媒介昆虫传播的人畜共患的自然疫源性疾病。乙脑起病急，常累及中枢神经系统，其症状轻重不一，从隐性感染、轻症脑膜炎到病情严重的重症脑炎，出现高热、惊厥、昏迷，直至痉挛性瘫痪，甚至死亡。重型病例幸存者常留有明显的后遗症。乙脑具有明显的季节性和地理区域分布特点，多发生于蚊大量孳生的夏秋季节。

【病原学】

乙脑病毒属于虫媒病毒黄病毒科黄病毒属。毒粒为球形，有包膜，直径20～30nm，为20面体结构。基因是正链单股RNA，包装于病毒核衣壳中，外层为脂膜（包膜）。包膜中有糖基化蛋白E和非糖基化蛋白M。E蛋白是主要抗原成分，具有特异性中和以及血凝抑制抗原决定簇。乙脑病毒加热至56℃ 30min即可灭活。来苏水对该病有很强的灭活作用（1% 5min，或5% 1min即可灭活）。对去氧胆酸钠、乙醚、氯仿等均很敏感。在地鼠肾、C6/36和BHK-21等有明显致细胞病变作用；乳鼠脑内接种敏感，一般2～3d即可发病死亡，因此目前实验室常用以上两种方法分离乙脑病毒。

当人体被带病毒的蚊虫叮咬后，病毒即进入血液循环。发病与否，一方面取决于病毒的毒力与数量，另一方面取决于机体的反应性及防御功能。当人体抗病能力强时，病毒即被消灭。如人体抵抗力降低，而感染病毒量大，毒力强时，病毒经血液循环可突破血-脑脊液屏障侵入中枢神经系统，并在神经细胞内复制增殖，导致中枢神经系统广泛病变。不同的神经细胞对病毒感受不同，以及脑组织在高度炎症时引起的缺氧、缺血、营养障碍等，造成中枢病变部位不平衡，如脑膜病变较轻，脑实质病变较重；间脑、中脑病变重，脊髓病变轻。注射百日咳菌苗或患脑囊虫病者乙脑发病率明显高，可能系血-脑脊液屏障被破坏的原因。

病变广泛存在于大脑及脊髓，但主要位于脑，且一般以间脑、中脑等处病变为主。肉眼观察可见软脑膜大小血管高度扩张与充血，脑的切面上可见灰质与白质中的血管高度充血、水肿，有时见粟粒或米粒大小的软化坏死灶。

显微镜下可见：①血管病变。脑内血管扩张、充血、小血管内皮细胞肿胀、坏死、脱落。血管周围环状出血，重者有小动脉血栓形成及纤维蛋白质沉着。血管周围有淋巴细胞和单核细胞浸润，可形成“血管套”。②神经细胞变性、肿胀与坏死。神经细胞变性，胞核溶解，重者呈大小不等点、片状神经细胞溶解坏死形成软化灶。坏死细胞周围常有小胶质细胞围绕并有中性粒细胞浸润形成噬神经细胞现象。脑实质肿胀。软化灶形成后可发生钙化或形成空洞。③胶质细胞增生。主要是小胶质细胞增生，呈弥漫性或灶性分存在血管旁或坏死崩解的神经细胞附近。

由于病变的程度及分布各不相同，故在临床上神经症状表现极不一致。

【流行病学】

本病流行于东南亚及太平洋地区一些国家。在我国疫区分布在兰州―长春连线以南的广大的地区内，仅东北北部、青海、新疆及西藏等地未见本病报告。本病有严格的季节性，80%～90%的病例都集中在7、8、9月份内。但随地理环境的不同，流行季节略有上下，华南地区的流行高峰在6～7月，华北地区为7～8月，而东北地区则为8～9月，均与蚊虫密度曲线相一致。气温和雨量与本病的流行也有密切关系。乙脑呈高度散发性，同一家庭同时有两个病人罕见。

1．传染源及储存宿主 主要传染者是家畜、家禽。人被感染后仅发生短期病毒血症且血中病毒数量较少，故病人及隐性感染者作为传染源的意义不大。猪是我国数量最多的家畜，由于它对乙脑病毒的自然感染率高，而且每年因屠宰而种群更新快。因此，自然界总保持着大量的易感猪，构成猪→蚊→猪的传播环节。在流行期间，猪的感染率100%，马90%以上，为本病重要动物传染源。蚊虫感染后，病毒在蚊体内增殖，可终身带毒，甚至随蚊越冬或经卵传代，因此除作为传播媒介外，也是病毒的储存宿主。此外蝙蝠也可作为储存宿主。

2．传播途径 本病系经过蚊虫叮咬而传播。能传播本病的蚊虫很多。现已被证实者为库蚊、伊蚊、按蚊的某些种。国内的主要传播媒介为三带喙库蚊。此外，从福建、广东的蠛蠓中，云南和四川的中，已分离到乙脑病毒，故也可能成为本病的传播媒介。

3．易感人群 人群对乙脑病毒普遍易感，但感染后出现典型乙脑症状的只占少数，多数人通过临床上难以辨别的轻型感染获得免疫力。成人多因隐性感染而免疫。通常流行区以10岁以下的儿童发病较多，但因儿童计划免疫的实施，近来报道发病年龄有增高趋势。病后免疫力强而持久，罕有二次发病者。

【临床表现与相关疾病鉴别】

1．诊断 根据流行病学资料、临床症状和体征以及实验室检查结果的综合分析进行诊断，但确诊则需要依靠抗体检查或病原分离。

（1）流行病学：在乙脑流行区居住，在蚊虫叮咬季节发病或发病前25d内在蚊虫活动季节到过乙脑流行区。

（2）临床症状和体征

①急性起病，发热头痛、喷射性呕吐、嗜睡，伴有脑膜刺激症状。

②急性起病，发热2～3d后出现不同程度的意识障碍，如昏迷、惊厥、抽搐、肢体痉挛性麻痹等中枢神经系统症状，或发展至中枢性呼吸循环衰竭。

（3）实验室检查

①脑脊液。压力增高，呈非化脓性炎症改变（外观清亮，蛋白质轻度增高，糖与氯化物正常，白细胞增高，多为（50～500）×106/L，早期多核细胞为主，后期单核细胞为主。

②一个月内未接种过乙脑疫苗者，血或脑脊液中抗乙脑IgM抗体阳性。

③恢复期血清中抗乙脑IgG抗体或中和抗体滴度比急性期有4倍以上升高者，或急性期抗乙脑IgG抗体阴性，恢复期阳性者。

④乙脑病毒分离。从脑脊液或脑组织或血清分离乙脑病毒阳性。

疑似病例的诊断为流行病资料＋临床症状或体征①或临床症状或体征②。临床病例的诊断标准为疑似病例＋实验室检查①。确诊病例的诊断为疑似病例或临床诊断病例＋实验室检查②或实验室检查③或实验室检查④。

2．鉴别诊断

（1）中毒型细菌性痢疾 多发于夏秋季节，儿童多见。发病1～2d突然出现高热、抽搐、昏迷。但中毒型细菌性痢疾起病更急，早期即有休克，无脑膜刺激症状，脑脊液正常。粪便有脓细胞、红细胞，能培养出痢疾杆菌。

（2）化脓性脑膜炎：症状与乙脑相似，但以冬春季为多见，发病快，1～2d出现昏迷。流脑有皮肤、黏膜瘀点可做鉴别。化脓性脑膜炎脑脊液外观混浊，白细胞显著增高，中性粒细胞可达90%以上，蛋白质明显升高，糖降低，取涂片染色或培养可发现细菌。肺炎球菌和其他化脓菌所致脑膜炎多可找到原发病灶，有别于乙脑。

（3）结核性脑膜炎：早期脑脊液糖可降低不明显，如发生在夏季，易误诊为乙脑。起病较缓慢，多有结核病史或结核接触史。寻找结核病灶及做结核菌素试验有助于诊断。结核性脑膜炎脑脊液多以淋巴细胞为主，糖及氯化物降低，蛋白质增高明显，涂片可查到结核杆菌，结合以上特异性诊断方法或反复做脑脊液检查，一般不难鉴别。

【实验室诊断】

1．外周血白细胞计数及中性粒细胞升高。脑脊液检查可见压力增高，细胞计数轻度增高，蛋白质稍增高，糖和氯化物正常。

2．血清特异性IgM抗体检查，免疫荧光技术，反相被动血凝抑制试验等可作为早期诊断指标。补体结合试验双份血清抗体效价呈4倍以上增高，有助于回顾性诊断。

【疫苗的应用】

1．乙脑疫苗的种类

（1）鼠脑纯化疫苗：1954年日本上市，在亚洲广泛应用，最主要在日本生产。

（2）地鼠肾细胞灭活疫苗：1968年开始生产，应用后全国乙脑发病率有明显下降。

（3）减毒活疫苗：SA1414-2，中国独创1988年中国上市，在我国广泛使用，最近在韩国、尼泊尔上市。

2．发展中的疫苗 Vero细胞纯化疫苗，重组疫苗，DNA疫苗。

【疫苗接种后的免疫效果】

1．灭活疫苗 接种2剂，60%～70%受种者产生免疫应答，加强1剂后，85%～90%受种者可产生良好的抗体水平。但抗体下降快，需不断加强。

2．减毒活疫苗 接种1剂可产生良好的免疫应答，阳转率可达到90%以上。免疫效果的持久时间可达5～11年。

【疫苗接种的禁忌证与不良反应】

1．疫苗接种的禁忌证

（1）灭活疫苗：有过敏史者不宜注射外，对发热及其他急、慢性疾病和有脑及神经系统疾病者亦不予接种。

（2）减毒活疫苗：除灭活疫苗的禁忌证外，有免疫缺陷或近期进行免疫抑制药治疗，或用过有关抑制免疫系统药物者不能接种疫苗。

2．疫苗接种的不良反应

（1）灭活疫苗：首次接种时不良反应很少，但复种时不良反应发生率较高。临床表现有两种形式，一种是以头晕、荨麻疹、全身痒感为主，并伴有恶心、呕吐、胸闷等；另一种形式以过敏性休克出现，很少发生，可同时伴有荨麻疹。

（2）减毒活疫苗：不良反应发生比例很低，主要包括局部反应和轻度全身症状。专家不肯定该疫苗是否会引起疫苗相关性脑炎及心源性反应。

【相关疫苗接种不良反应处理】

1．荨麻疹 轻症仅口服抗组胺药如氯苯那敏、西替利嗪等。重症给予1∶1 000肾上腺素，静脉输液急救，吸氧。必要时用10%葡萄糖酸钙10ml，加于25%葡萄糖液20ml中缓慢静脉注射。

2．过敏性休克 使病人平卧、头部放低、保持安静、注意保暖。立即皮下注射1∶1 000肾上腺素，小儿为每次0.01ml/kg体重，最大量为0.33ml。用肾上腺素15～30min后，血压仍不回升者宜用地塞米松，儿童5ml或每次0.1～0.3mg/kg体重，稀释于10%葡萄糖水溶液10ml后静脉注射，并补充血容量。发生呼吸衰竭，有条件时予插管给氧，或肌内注射尼可刹米250mg，呼吸停止立即进行人工呼吸或做胸外心脏按压，心脏停搏立即心室内注射异丙肾上腺素。