免疫调节因素

（一）细胞免疫

1．T淋巴细胞与银屑病

（1）概述：银屑病表皮和真皮内浸润细胞主要是T淋巴细胞，T淋巴细胞介导引起银屑病。T淋巴细胞可以改变表皮生长的自稳态，T淋巴细胞及其分泌的细胞因子，特别是辅助性T淋巴细胞可引起角质形成细胞的异常增生，并刺激角质形成细胞分泌细胞因子，细胞因子又可增强进一步T淋巴细胞的活化程度，形成恶性循环。寻常性银屑病向脓疱型银屑病转化，正是由于某些因素引起上述现象加剧所致。

银屑病患者早期皮损中CD4＋细胞占优势（64%～85%），CD8＋T细胞仅占10%～32%，后期皮损中，则CD8＋T淋巴细胞占多数。寻常型银屑病患者皮损中淋巴细胞表面可以检测到多种活化相关的分子（CD69、CD259、CD122、HLADR，CD30和CD11b）及共刺激因子（CD28、CTLA－4、CD80、CD86）。CD28／CD125途径在机体产生针对T淋巴细胞依赖性抗原的体液免疫过程中，起着重要作用。

（2）中性粒细胞、T淋巴细胞、角质形成细胞的相互作用：活化T淋巴细胞产生的淋巴因子刺激表皮的增殖，而增殖的角质形成细胞又释放其他细胞因子，向T淋巴细胞递呈抗原；或通过黏附分子向T淋巴细胞提供活化信号，增强活化T淋巴细胞的作用，形成T淋巴细胞介导的恶性循环。急性炎症时，角质形成细胞释放趋化因子、白介素－8（IL－8）、黑素瘤生长刺激因子（Gro－α）等协同作用，使中性粒细胞活化。活化的中性粒细胞不仅影响角质形成细胞的生长与分化，而且通过细胞表面HLA－DR的异常表达活化T淋巴细胞。形成中性粒细胞、T淋巴细胞、角质形成细胞的相互作用环路，促使银屑病反复发作及慢性化。

（3）T淋巴细胞在银屑病治疗中的作用：一些特异性T细胞免疫抑制药，如CD3和CD4单克隆抗体、以IL－2为基础的淋巴细胞选择性毒素、T细胞免疫抑制药如环孢素和FK506，在银屑病治疗中有一定效果。甲氨蝶呤过去被认为可抑制表皮细胞过度增殖，而现在认为它有淋巴细胞毒效应，从而对银屑病产生治疗作用。抗代谢药物6－硫代鸟嘌呤可通过诱导活化T细胞凋亡而治疗寻常性银屑病。

2．细胞因子与银屑病银屑病最早的炎症级联反应是：内皮细胞表达黏附分子ICAM－1、VCAM－1；C5a、LTB4、血小板活化因子（PAF）和12－羟碳四烯酸（12HETE）等趋化因子释放；循环白细胞黏附在乳头层内皮细胞及乳头下血管内皮细胞周围，并从血管中游出进入真皮和表皮。单核巨噬细胞和T淋巴细胞继中性白细胞之后侵入皮肤。

（1）介导天然免疫的细胞因子

①IL－1：主要来源于角质形成细胞，促使血管细胞和内皮细胞表达黏附分子如选择素－E、ICAM－1、VCAM－1等，导致单核细胞、T淋巴细胞和多形核细胞从血管渗出，侵入皮肤；刺激T淋巴细胞活化；通过诱导炎症细胞和内皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞、角质形成细胞分泌细胞因子而使炎症级联反应扩大；促进角质形成细胞异常增生；对银屑病角质形成细胞的终末分化起加速作用。

②IL－6：由成纤维细胞、内皮细胞和在各种病理情况下侵入皮肤的炎症细胞产生，促使角质形成细胞异常增生及刺激T淋巴细胞活化。

③肿瘤坏死因子－α（TNF－α）：由单核巨噬细胞、角质形成细胞、表皮树突状细胞、肥大细胞和少量活化的T淋巴细胞分泌。具有免疫调节作用，培养的角质形成细胞释放的TNF－α可诱导角质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间黏附分子－I（ICAM－I），从而提供中性粒细胞与淋巴细胞的黏附位点；还可促进中性粒细胞趋化，协助炎性细胞穿透血管壁，活化中性粒细胞及血管内皮细胞。

（2）介导特异性免疫的细胞因子：IL－2、IFN－γ被认为是Th1细胞的特征性细胞因子；IL－4、IL－10则是Th2细胞分泌的细胞因子。

①IL－2：主要由抗原激活的CD4＋T淋巴细胞产生，在免疫应答、免疫调节、抗肿瘤免疫中起重要作用。

②干扰素：主要由Th1细胞分泌，能广泛使各种类型的细胞表达MHC－Ⅱ类抗原，放大免疫应答的识别阶段；还可刺激APC活化；促使内皮细胞和角质形成细胞表达ICAM－1；与TNF－α一同诱导角质形成细胞分泌IL－8；及促使角质形成细胞表达干扰素－γ诱导的蛋白－10（IP－10）等机制诱发银屑病。

③IL－4：主要来源于CD4＋T淋巴细胞，也可由激活的肥大细胞产生，其在某些情况下可以拮抗IFN－γ介导的巨噬细胞的激活和抑制IL－1和TNF－α的产生，起到抗炎作用。

④IL－10：由Th2淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、角质形成细胞等多种细胞产生。主要生物活性是抑制Th1细胞因子（IL－2、IFN－γ）的产生；通过抑制MHC－Ⅱ型及其刺激分子的表达，抑制前炎症细胞因子的产生和单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力，从而促使Th2型细胞因子模式的发展，调节Th1／Th2的平衡。

（3）集落刺激因子

①IL－11：是由骨髓基质细胞产生的具多种生物活性的细胞因子，可抑制经脂多糖复合物（LPS）刺激的巨噬细胞分泌TNF－α、IL－6、IL－1β和IL－12。因此推测银屑病皮损中IL－11的合成增加可限制炎症反应，与IL－4的抗炎作用相似。

②粒细胞－巨噬细胞克隆刺激因子（GM－CSF）：由活化的T淋巴细胞、单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及角质形成细胞产生。GM－CSF在银屑病皮损局部免疫炎症反应中的作用为激活中性粒细胞及促使角质形成细胞增殖。

（4）趋化因子：银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，表皮中中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及T淋巴细胞（主要是记忆T淋巴细胞）浸润增加，趋化因子和（或）趋化因子受体系统可刺激白细胞引起炎症反应，参与炎症的发生、发展。

①IL－8：在银屑病皮损中主要来源于角质形成细胞及聚集在表皮中的中性粒细胞。是白细胞选择性化学趋化因子，在细胞因子IL－1、TNF－α、IFN－γ和GM－CSF刺激下，皮肤宿主细胞及炎细胞产生IL－8。中性粒细胞、T淋巴细胞、真皮巨噬细胞、内皮细胞、角质形成细胞表达IL－8受体，使银屑病皮损中IL－8及其mRNA表达增强。故IL－8的自分泌或旁分泌机制对中性粒细胞聚集、微脓肿和脓疱的形成有重要作用。IL－8是继血管内皮细胞粘连，白细胞渗出后诱导白细胞移行至表皮的主要介质，对T淋巴细胞趋化作用亦很强。IL－8的升高可能直接引起早期银屑病皮损中淋巴细胞的浸润及角质层Munro微脓肿的形成。角质形成细胞过量产生IL－8，而血管生成抑制因子——血栓海绵蛋白－1（TSP－1）产生减少，导致了银屑病患者的真皮新生血管生成异常增多。

②黑素瘤生长刺激因子（MGSA／GRO－α）：是中性粒细胞趋化因子，可诱导中性粒细胞活性，促进中性粒细胞游出和进入表皮；促进角质形成细胞对T淋巴细胞的活化。

③干扰素－γ诱导的蛋白－10（IP－10）：主要由IL－1和IFN－γ刺激产生，在银屑病表皮中的高表达可促使角质形成细胞异常增生。

④单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）：来源广泛，可由经不同细胞因子刺激的成纤维细胞、内皮细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞分泌。

（5）生长因子：生理条件时，生长因子体内刺激角质形成细胞生长的生物活性分子均衡作用，角质形成细胞的增殖分化极其规律，生发细胞循环时间为311小时。而若其产生失衡，则引起银屑病免疫病理级联扩大，并导致银屑病慢性迁延。

①表皮生长因子受体（EGFR）：是角质形成细胞自泌生长因子的主要受体，具有蛋白酪氨酸激酶活性。可调节角质形成细胞的增殖与分化，介导角质形成细胞的迁移，抑制角质形成细胞凋亡，控制表皮的自身稳定。在正常人表皮，具免疫活性的EGFR主要分布在表皮基底细胞层及棘细胞层下部。EGFR过度表达是银屑病皮损进展的早期现象，促进银屑病角质形成细胞的增生。

②胰岛素样生长因子－1（IGF－1）：通过其受体（IGF－1R）对多种细胞系和组织产生作用，调控角质形成细胞增殖与分化。银屑病表皮中IGF－1R定位于基底层及棘层下部，其过度表达，可促进银屑病表皮角质形成细胞增殖。IGF－1R可以看作反映银屑病角质形成细胞增殖与分化程度的可靠指标。

③角质形成细胞生长因子（KGF）：由基底细胞产生，仅对上皮细胞具有促有丝分裂活性作用。角质形成细胞生长因子（KGF）与其受体（KGFR）结合后，调节早期的基因表达，促进表皮细胞增生，抑制角质形成细胞凋亡，调节角质形成细胞的终末分化。KGF在银屑病皮损中比正常皮肤中的表达明显增加。UVB对KGFR表达的下调作用可能是UVB治疗银屑病有效的机制之一。

④转化生长因子－α（TGF－α）：由角质形成细胞合成、分泌，并与角质形成细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）结合，产生相当于EGF的生物学效应，促进表皮增生。

（6）其他细胞因子

①IL－15：可抑制角质形成细胞凋亡，在银屑病皮损整个表皮以及直接与表皮基底细胞接触的真皮细胞高表达，而在正常皮肤中只有表皮下部角质形成细胞表达。

②IL－18：来源于角质形成细胞，参与Th1型反应的维持。

③IL－20：在银屑病皮损中的角质形成细胞、内皮细胞、单核细胞表达增多，影响角质形成细胞分化和增殖。

银屑病的病理变化不是一种细胞因子造成的，而是皮肤中多种细胞因子共同改变的结果。表皮内的细胞因子如IL－1、IL－8、NGF等对炎症细胞有趋化作用；IL－1、2、3、6、8等对角质形成细胞增殖有抑制作用；IL－1、IL－8、IFN－γ、NGF、TGF－β、TNF－α等细胞因子参与角质形成细胞凋亡。

银屑病皮损中的细胞因子是一个复杂的网络，银屑病是多种细胞因子作用的结果，需要人们作深入的研究，以便更精确地揭示银屑病的免疫病理变化。

（二）体液免疫

银屑病患者存在血清免疫球蛋白抗体、自身抗体、循环免疫复合物的改变；血清中包含了多种自身抗体，有抗核抗体、抗角蛋白抗体、抗基底细胞抗体和抗基膜抗体；且在皮损角层、棘层也有免疫球蛋白的沉积。

银屑病皮损中有大量的免疫球蛋白IgG、IgA沉积，以及高水平的补体（C3a，C4a，C5a，C4b和C5b－9）的存在，血浆中C3a和C4a水平也升高。补体活化可能发生于早期的银屑病皮损，产生的补体片段及复合物（C5b－9）缓慢进入循环中，而存在于表皮中的这些物质又能激活皮损中的各种细胞，包括角质形成细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞及内皮细胞等。补体片段及其复合物由表皮进入真皮微血管，穿过血管壁基膜活化内皮细胞，增加血管通透性，而银屑病早期的形态学改变就已经表现出了真皮微血管丛的异常变化。C3和C5是最重要的炎症介质。除了前述的激活途径外，C3和C5还能被存在于炎症渗出物中的蛋白水解酶激活，包括纤维蛋白酶和溶酶体酶。补体趋化中性粒细胞，中性粒细胞释放的溶酶体又能激活补体。C3a和C5a是中性粒细胞和单核－巨噬细胞的趋化因子，可使这些吞噬细胞向炎症部位聚集，加强对病原体的吞噬和清除，同时引起炎症反应。急性炎症时，通过角质形成细胞释放的趋化因子、IL－8、Gro－α的协同作用及角质形成细胞表面经补体替代途径产生G5a／C5a脱精氨酸，使中性粒细胞活化。后者不仅影响角质形成细胞的生长与分化，而且通过细胞表面HLA－DR的异常表达活化T淋巴细胞。形成中性粒细胞、T淋巴细胞、角质形成细胞的相互作用环路，促使银屑病反复发作及慢性化。

（三）血管形成有关因素

1．概述血管内皮细胞增生、新血管生成以及炎性细胞向管腔外的移行在银屑病发病机制中起着重要作用。银屑病真皮微血管内的淋巴细胞要离开血管到达真皮，必须先通过细胞因子活化内皮细胞，使内皮细胞表达细胞间黏附分子（ICAM－1），血管细胞黏附分子（VCAM－1）和内皮细胞黏附分子－1（ELAM－1又称E－选择蛋白）等血管内皮细胞表面黏附分子增高，与血管内皮细胞黏附，再通过内皮细胞的连接处，穿过血管基膜到达真皮，并促使真皮乳头新血管生成。大量的免疫细胞如单核细胞、多形核细胞及T淋巴细胞通过与内皮的黏附从血流中进入皮肤中。

2．角质形成细胞分泌黏附分子在银屑病发病机制中的作用黏附分子：黏附分子是许多有核细胞表达的细胞表面蛋白质，炎症细胞从外周血中逸出并迁移至皮肤中需要黏附分子的参与。目前研究较多的有ICAM－1、ELAM－1及VCAM－1。银屑病皮损的内皮上及血清中ICAM－1，VCAM－1和ELAM－1等高度表达，并与疾病严重程度相一致。

（1）细胞间黏附分子（ICAM－1）：是免疫球蛋白超家族众多成员之一，是淋巴细胞功能抗原－1（LFA－1）的配体，在炎症反应中介导细胞间的黏附作用，并参与白细胞的跨膜作用。在正常情况下角质形成细胞不表达或很少表达ICAM－1。在银屑病患者中，当受到炎性细胞因子（如IL－1、TNF－α和IFN－γ）及内毒素的刺激后，ICAM－1表达明显。ICAM－1阳性的角质形成细胞通过与LFA－1配体的相互作用，进而与T淋巴细胞产生联系。在银屑病中，ICAM－1对T淋巴细胞移行，皮肤炎症的持续存在，起着较为重要的作用。

（2）内皮细胞黏附分子－1（ELAM－1又称E－选择蛋白）：对记忆性T淋巴在银屑病皮损中的聚集起定向作用。ELAM－1的表达及与炎症细胞的黏附可能是中性粒细胞、单核细胞移行的重要条件。

（3）血管细胞黏附分子（VCAM－1）：在受到TNF－α及IL－1的诱导时表达于内皮细胞、血管周围的树突状细胞和单核细胞，通过其配体与T淋巴细胞及嗜酸性粒细胞相结合。从而与炎症浸润相关。

（4）整合素：是黏附分子的一种，是一组细胞表面糖蛋白的受体，介导细胞与基质的相互作用，促发细胞内信号转导，使细胞增殖与活化，参与免疫细胞黏附，调节形态发生过程，参与血管形成。其配体为细胞外基质成分，如纤维粘连蛋白（FN）等，银屑病患者未累及皮损的表皮基底细胞层有FN的异常存在。且过量的FN与T淋巴细胞淋巴因子共同诱导银屑病角质形成细胞的增殖，FN单独也可以加速银屑病角质形成细胞的循环通道，正常角质形成细胞未见其改变。在银屑病患者中，FN受体和皮损内T淋巴细胞淋巴因子对调节角质形成细胞的增殖与分化起重要作用。

（四）核因子－κB与银屑病的研究进展

核因子－κB（NF－κB）：NF－κB／Rel蛋白家族以二聚体形式存在于几乎所有组织细胞中，是一个分布广泛的可诱导性转录因子，可被细胞因子、氧自由基、紫外线及细菌、病毒产物等激活，通过调控相关基因如细胞因子、趋化因子、生长因子、黏附分子等的表达，参与免疫应答、炎症反应、细胞生长分化及调节角质形成细胞凋亡等生理和（或）病理过程。