特异性免疫治疗发展简史

特异性变态反应疫苗治疗（SAV）属于免疫疗法范畴。这种治疗方法也称脱敏（desensitization）或减敏（hyposensitization）。免疫疗法广义地指一切利用免疫学手段进行的治疗方法，所以它也适用于某些免疫缺陷病、传染病、肿瘤等的治疗。本章所讨论的免疫疗法是专指针对IgE介导的Ⅰ型变态反应的，特别是由于气传致敏物所致的速发过敏反应病的治疗；有时也用于食物和药物速发过敏反应的防治。主要是季节性和常年性变应性鼻炎和哮喘的一种病因性疗法。因为目前对这种疗法的机制还不太清楚，所以称之为“免疫疗法”比较合理，但“特异性免疫治疗”一词沿用已久，也已经为多数人所接受。在20世纪80年代中期一度冷落，现得到WHO肯定，1997年定名为“特异性变态反应疫苗治疗（SAV）”。

特异性变态反应疫苗治疗始于Freeman和Noon在1911年用以治疗花粉症，现在仍然是世界上最常用的治疗方法之一。奠定这种疗法基础的是当时的两大发现，一是1835年Wyman发现花粉是引起枯草热的病因和1873年Blackley用花粉进行的自身试验；二是此后Pasteurvon Behring和Kitsato应用抗毒素治疗狂犬病、破伤风、白喉等方面的成功。到目前为止，SAV已经有90余年的历史。

1903年，Dunbar认为枯草热是花粉毒素引起的。他为此制备了马和鹅的抗血清进行治疗，但没有获得成功。1909年Noon用自动免疫法治疗花粉性鼻炎获得成功，这样，在20世纪初，就奠定了免疫疗法的基础。但是，Noon和后来发展了此种治疗的Freeman却对这种治疗的机制作出了错误的解释，认为疗效的取得是由于体内产生了抗毒素的缘故。后来由于Wolff Eisner提出人类枯草热与动物过敏反应发生的机制可能相同和Besredka对过敏动物应用渐增量抗原进行特异性免疫治疗的成功，Noon等人的理论面临了严峻的挑战。4年后，Cooke把这种治疗方法推广到了美国。以后，经过较长一段时间的摸索，认识到需要对抗原浸液标准化，并确定最合适和安全的治疗剂量，这就为免疫疗法的进一步发展提供了基础。

1935年Cooke在临床实践的过程中，发现经过一系列花粉浸液的注射后，虽然临床症状有所缓解，但皮肤试验反应并无改变。这与动物的过敏反应不一样，动物经脱敏后，皮肤反应也随之转阴。Cooke认为皮肤反应的持续存在是由于皮肤内的抗体未被中和之故。但后来，Levine和Coca发现，即使是临床治疗有效的病例，也不能证实他们体内的反应素抗体有明显的中和，这说明，需要进一步探讨特异性免疫治疗的机制。

这些似乎矛盾的现象促使Cooke等发现了封闭抗体，这是在当时条件下唯一可以探测到的客观变化。经过有效特异性免疫治疗的花粉症患者，其血清中封闭抗体的滴度都很高。这些循环抗体与固定在肥大细胞上的反应素抗体竞争抗原，从而保护了肥大细胞，抑制了脱颗粒过程。但是，后来又发现，虽然经过特异性免疫治疗后封闭抗体的滴度升高，但临床症状缓解的程度并不总是与封闭抗体上升的滴度平行，这又促使Sherman等于1941年通过P－K试验来进一步检测经过长期（10～20年）特异性变态反应疫苗治疗的患者血清反应素的滴度，证明这些患者反应素的水平下降，从而解释了特异性变态反应疫苗治疗过程中一系列错综复杂的现象。

1963年King分离提纯豚草最主要的抗原成分抗原E（AgE），为抗原标准化提供了理论依据。此后Ishizaka等发现了能与AgE发生特异性结合的抗体IgE，获得了诺贝尔生理学和医学奖。

IgE的发现、体外嗜碱性粒细胞组胺释放试验和RAST、ELISA等方法的应用，为检测特异性变态反应疫苗治疗的各项参数和进一步探讨免疫疗法的机制提供了有利的条件。为了解决特异性变态反应疫苗治疗疗程过长、注射次数过多的缺点，又对免疫治疗的剂型和方式进行了改良，取得了明显的成功。

欧洲变态反应和临床免疫学学会（EAACI）分别在1988年和1992年较为全面地总结了近年来SAV的研究进展，肯定了SAV对过敏性哮喘具有预防发作和病因治疗的双重意义，且疗效持久，副作用少。1997年日内瓦WHO变应原免疫治疗工作组会议，公布了WHO立场文件（Allergen immunotherapy：Therapeutic vaccines for allergic diseases），成为全球过敏性疾病的治疗指南。由于变应原标准化有了很大进展，会议把变应原浸液（allergen extract）改称变应原疫苗（allergen vaccine），纳入药品管理和注册范围。过敏原是从动物或植物性成分用适当的溶媒提取出的提取物，根据美国食品药品管理署（FDA）对过敏原疫苗的定义，“变应原制品是一种生物制品”，包括变应原浸液和其他制品，用于人体过敏性疾病的诊断、预防和治疗。《欧洲药典》称变应原制品是一些药物制剂，是含有变应原的天然物质的疫苗提取而得，这种物质可引起兼或促进过敏性疾病的发生，而变应原制剂可用于体内诊断或兼治疗。

1997年柏林国际变态反应研讨会明确指出了SAV的适应证、开始治疗的最好时机、疗效、疗程及不良反应的处理等。全球哮喘防治创意及过敏性鼻炎的处理及其对哮喘的影响也把SAV纳入治疗规范之中。由于采用高纯度、高免疫原性和低过敏原性的标准化过敏原制剂，加上治疗方法的改进以及非注射途径的应用，使SAV的疗效逐渐提高和更加安全，也是到目前为止唯一针对病因可以阻断过敏进程的治疗方法，尤其是近20年来多项多中心、双盲、对照临床试验的结果更科学地证明其有效性和安全性，成为目前呼吸道过敏缓解期治疗中的重要措施之一，在规范化治疗方案中占有一席之地。