糖皮质激素与β受体激动药联合制剂

近年来长效β2受体激动药与吸入性糖皮质激素联合应用治疗支气管哮喘被认为是大多数哮喘患者最适宜的控制方案。研究表明，这两类药物除了各自的药理作用外，联合应用后在病理生理学上可以起到互补的作用。糖皮质激素通过增加基因转录而增加β2受体的表达，另一方面，β2受体激动药可以增加糖皮质激素受体的细胞核内定位，加强其对炎症介质释放的抑制作用，而且二者合用不增加全身的不良反应。

一、沙美特罗氟替卡松吸入剂

1．药理作用　本药含有沙美特罗与丙酸氟替卡松，两者有不同的作用方式。沙美特罗起控制症状的作用，而丙酸氟替卡松可改善肺功能并预防病情恶化。本药能为同时使用β激动药和吸入型皮质激素治疗的病人提供更方便的方案。两种药物的作用机制阐述如下。①沙美特罗：沙美特罗分子结构为一条能与受体外点结合的长链，为一种选择性的长效（12h）β2肾上腺素受体激动药。与推荐剂量传统的短效β2激动药相比，沙美特罗的药理特性可提供更有效的针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并产生至少持续12h的更持久的支气管扩张作用。体外试验表明沙美特罗可抑制人肺部肥大细胞介质（如组胺、白三烯和前列腺素D2）的释放，是强有力的长效抑制剂。沙美特罗能抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发反应，对后者的作用在单剂吸入后能持续30多个小时，直至不再有明显的支气管扩张作用。单剂沙美特罗可减弱支气管高反应性。这些特性提示沙美特罗还有非支气管扩张剂的活性，但其全面的临床意义尚不清楚。这一机制不同于皮质激素的抗炎作用。②丙酸氟替卡松：吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松在肺内产生强效的糖皮质激素抗炎作用，因而减轻哮喘的症状及恶化，而没有使用全身性皮质激素的副作用。在长期吸入丙酸氟替卡松治疗期间，即使使用了儿童及成人的最大推荐剂量，肾上腺皮质激素的每日分泌量仍保持在正常范围以内。当由其他的吸入皮质激素改换过来后，尽管过去及现在间断使用口服皮质激素，肾上腺皮质激素的每日分泌量仍逐渐改善，这表明在吸入丙酸氟替卡松时肾上腺功能可恢复至正常。在长期治疗中，肾上腺储备也保持正常，用刺激试验时可检测到正常的增值。尽管如此，必须牢记任何由过去治疗而遗留的肾上腺储备的受损可能会持续相当长时间。

2．临床应用　以联合用药形式（支气管扩张药和吸入皮质激素），用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗，包括成人和儿童哮喘。这可包括：接受有效维持剂量的长效β受体激动药和吸入型皮质激素治疗的患者；目前使用吸入型皮质激素治疗但仍有症状的患者；接受支气管扩张药常规治疗但仍然需要吸入型皮质激素的患者。

3．用法用量　只供经口吸入使用。应该让病人认识到本药须常规使用才能获得理想益处，即使没有症状时也如此。医生应定期再评估病情，以使所接受的本药保持最佳剂量，并且应将药量调整至维持有效控制症状的最小剂量。应该根据病情的严重程度给病人开含有适宜剂量丙酸氟替卡松的本药。推荐剂量：成人和12岁及12岁以上的青少年：每次1吸（50μg沙美特罗和100μg丙酸氟替卡松），每日2次，或每次1吸（50μg沙美特罗和250μg丙酸氟替卡松），每日2次。4岁及4岁以上儿童：每次1吸（50μg沙美特罗和100μg丙酸氟替卡松），每日2次。尚无4岁以下儿童使用本药的资料。特殊病人群体：老年人或肝、肾受损的病人无须调整剂量。

4．禁忌证　对本品中任何活性成分或赋形有过敏史者禁用。本品中含有乳糖，对乳糖及牛奶过敏的病人禁用本品。

5．不良反应　由于本药含有沙美特罗和丙酸氟替卡松，可以预计与每一成分相关的副作用的类型及严重程度。这两种药物同时使用时并未发现其他的副作用。①沙美特罗：曾报道震颤、主观性心悸及头痛等β2激动药的药理学副作用，但均为暂时性，并随常规治疗而减轻。一些病人可出现心律失常（包括房颤、室上性心动过速及期外收缩），通常为敏感型病人。曾有关节痛及过敏反应包括皮疹、水肿和血管神经性水肿的报道。曾有口咽部刺激的报道。罕有肌肉痉挛的报道。②丙酸氟替卡松：有些病人可出现声嘶和口咽部念珠菌病（鹅口疮）。曾有皮肤过敏反应的报道。罕有面部和口咽水肿的报道。使用沙美特罗／丙酸氟替卡松准纳器后漱口可减少声嘶和念珠菌病的发生率。有症状的念珠菌病可局部用抗真菌药物进行治疗，同时可以继续使用沙美特罗／丙酸氟替卡松准纳器。可能出现的系统作用包括：肾上腺抑制、儿童和青少年发育迟缓、骨矿物密度降低、白内障和青光眼。与其他吸入型治疗一样，用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出现喘鸣加重。应立即用快速短效的吸入型支气管扩张药进行治疗。同时应立即停用沙美特罗／丙酸氟替卡松准纳器，并对病人进行评估，如果必要，实施替代治疗。在沙美特罗／丙酸氟替卡松准纳器的临床试验中，常报道的副作用有：声嘶／发音困难、咽部刺激、头痛、口咽部念珠菌病及心悸。

6．注意事项　①本品不适用于缓解急性哮喘症状，而需要使用快速短效的支气管扩张药（如沙丁胺醇）。应建议病人随时携带能够快速缓解症状的药物。如增加使用短效支气管扩张药来缓解哮喘症状，提示对疾病的控制尚不满意。应请医生进行复查。哮喘控制的突发性和进行性恶化有可能危及生命，必须请医生对病人进行紧急复查，并应考虑增加皮质激素治疗。同样，当本品以当前剂量不足以控制可逆性气道阻塞性气道疾病时，应请医生对病人进行复查。不可突然中断本品的治疗，否则可能导致哮喘急性加重。治疗应在医生指导下遵循阶梯治疗方案。②与所有吸入型皮质激素药物一样，肺结核病人慎用本品。本品应慎用于严重心血管疾病患者（包括心律失常）、糖尿病、未经处理的低血钾或甲状腺毒症。甲状腺功能亢进的病人慎用本品。与其他吸入型治疗一样，用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出现喘鸣加重。应立即用快速短效的吸入型支气管扩张药进行治疗，同时应立即停用沙美特罗／丙酸氟替卡松准纳器，并对病人进行评估。应特别小心转入本品治疗的病人，特别是那些曾经使用过全身皮质激素治疗而怀疑肾上腺功能损害的病人。任何吸入型皮质激素都有可能引起全身反应，特别是长期大剂量使用，但其出现与口服皮质激素相比要少得多。可能出现的全身作用包括库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长发育迟缓、骨矿物密度降低、白内障和青光眼。因此对于可逆性阻塞性气道病变患者将吸入型皮质激素的剂量逐渐调整至可维持有效控制的最小维持剂量是很重要的。由于存在肾上腺反应不足的可能，患者在由口服皮质激素转为吸入皮质激素时，应特别谨慎，并定期监测肾上腺皮质功能。全身性治疗应在开始使用吸入皮质激素的同时，逐步撤销。并鼓励患者建立一皮质激素警告卡，指明在紧急的时候可能需要的附加治疗。建议在长期使用吸入性皮质激素治疗的儿童中定期检测身高。非常罕见血糖水平增高的报道。对有糖尿病史的病人处方使用时，应考虑其可能性。尚无关于本药对驾车和操作机器影响的专门研究，但这两种药的药理学均未提示会有任何影响。妊娠和哺乳期间，只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿或孩子的可能危害时才考虑用药。

二、布地奈德福莫特罗粉吸入剂

1．药理作用　含有福莫特罗和布地奈德两种成分，通过不同的作用模式在减轻哮喘的加重方面有协同作用。①布地奈德：吸入推荐剂量的布地奈德对肺具有糖皮质激素的抗炎作用，可减轻哮喘症状，阻缓病情恶化，且相对副作用比全身性用药少。②福莫特罗：福莫特罗是一个选择性β2肾上腺受体激动药，对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。支气管扩张作用起效迅速，在吸入后1～3min起效，单剂量可维持12h。在临床试验中，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情恶化。

2．临床应用　适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2受体激动药的哮喘病人的常规治疗：吸入皮质激素和“按需”使用短效β2受体激动药不能很好地控制症状的患者或应用吸入皮质激素和长效β2受体激动药，症状已得到完全控制的患者。注意：本药不适用于严重哮喘患者。

3．用法用量　不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药，并根据病情的严重程度调节剂量，这在开始使用复方制剂时需要注意。如果某个患者所需剂量超出推荐剂量，则应增开适当剂量的β受体激动药和（或）皮质激素的处方。患者应由医师定期复查评价以确保其使用最佳的剂量。剂量应逐渐减到能有效控制病人哮喘症状的最小剂量。若使用最小推荐量后仍然能很好地控制症状，下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。推荐剂量①成年人和青少年（12岁和12岁以上）：每吸80μg／4．5μg：1～2吸／次，一日2次；每吸160μg／4．5μg：1～2吸／次，一日2次。在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制症状时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日1次给予。②低于12岁的儿童：有效性和安全性尚无完全确定。③特殊患者群：老年患者不需调整剂量。尚无肝肾功能损害的患者使用本药的资料。因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢清除，故严重肝硬化患者的药物暴露量估计会增加。正确使用本药的说明：本药是吸入气流驱动的，即当患者通过吸嘴吸药时，药物将随吸入气流进入气道。

4．禁忌证　对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖有过敏反应的病人禁用。

5．不良反应　因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时也可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是β2受体激动药治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常可在治疗的几天内减弱或消失。常见（＞1%，≤10%）：头痛、心悸、震颤、口咽部念珠菌感染、咽部轻度刺激、咳嗽和声嘶。不常见（＞0．1%，＜1%）：心动过速、肌肉痉挛、焦虑、躁动、紧张、恶心、眩晕、睡眠紊乱、瘀斑。

6．注意事项　在停用本药时需要逐渐减少剂量。本药不应在疾病加重时开始使用；和其他吸入治疗一样，可发生反常的支气管痉挛现象。为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应该告知病人在每次用药后漱口；本药应在以下疾病时小心使用，包括甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、先天性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病、快速性心律失常或严重心衰。