尘螨过敏原疫苗治疗

一、WHO文件与过敏原疫苗治疗

1997年WHO举办了国际过敏原免疫治疗工作会议，并发表了WHO立场文件《过敏原免疫治疗：过敏反应疫苗》，成为第一个国际共识和全球过敏病最佳治疗指南。这是鉴于过敏原免疫治疗具有免疫特异性和免疫记忆的特征，与传统的疫苗预防概念基本相同，用于调理免疫系统，因此明确改称“变应原疫苗”（allergen vaccine），应归入药品管理和注册范围，纳入规范的免疫治疗方法中。此种治疗方法最早称之为“脱敏”（desensitization），后来称之为“减敏”（hyposensitization），再后称为“免疫治疗”（immunotherapy）。该WHO立场文件建议以后都用确切的名词“特异性变应反应疫苗治疗”（specific allergy vaccination，SAV）。WHO立场文件和《全球哮喘防治创议》（GINA）都指出过敏原疫苗治疗是目前对季节性和常年性鼻炎和哮喘病的唯一病因疗法。目前尘螨疫苗已广泛使用。

GINA虽然是将吸入糖皮质激素的抗炎治疗和加用β2激动药解除气道痉挛治疗作为哮喘病的治疗主干，然而其中对SAV也有肯定的阐述：“特异性免疫治疗是针对哮喘病因的治疗措施，尤其是在无法回避过敏原而又缺乏适当的治疗药物或者治疗后哮喘症状不能控制时。用特异性免疫疗法治疗哮喘已经被证实是有效的。有以下数种标准化的过敏原浸液：禾草花粉、屋尘螨类、动物皮屑、链格孢菌等。”

为了减少危险性而增进疗效，GINA建议，特异性免疫治疗须由受过过敏反应诊断培训的医务人员处方，同时如发生过敏性休克时能处理全身反应；特异性免疫疗法对儿童和青年的疗效比成人的好；为了安全，病人接受治疗时应在无症状时期，因为在严重气道受阻时进行免疫注射，常会发生致命性不良反应；病人在过敏原浸液注射后应在诊疗处医务人员监护下留察30min；为了有效和安全的理由，治疗时患者的FEV1或PEF应等于或大于预计值的70%等。

二、尘螨SAV

1．常规皮下注射　传统的SAV是用过敏原疫苗水液皮下注射，从1911年Noon创始至今已有90余年历史，是针对过敏性哮喘有效的病因治疗，已经为许多国家的过敏反应医师、儿科医师和呼吸科医师所使用。剂量从小到大逐渐递增达到最大的耐受量，维持3年（根据GINA方案）。尘螨的过敏原性较其他环境过敏原强一两倍，故尘螨疫苗免疫用的剂量一般较小，常用母液为浓度10－2，蛋白含量1mg／ml。稀释成为10－5，开始注射0．1ml，每周1～2次，每次递增剂量0．1～0．3 ml，至10－5注射1ml后改用10－4，也从0．1ml开始，每周1～2次，递增剂量0．1～0．3ml至1ml，晋级注射10－3，同样递增至1ml。前一段免疫治疗为递增期，之后进入维持期，每次注射10－31ml，维持2～3年。递增期为诱导阶段，根据病人的过敏程度，掌握递增剂量多少，如有较严重的不良反应倾向，如注射部位出现红肿甚至诱发哮喘，就应停止增量，甚至可以减量三级，待适应后再行递增。如个别病员的症状表现为剂量不足，可递增维持量为10－2。在进入维持期后，如症状确有好转，每次注射剂量不变，间隔时间可拉长，每两周一次，甚至1～2个月一次已足够。

尘螨疫苗治疗除了用水液注射偶尔诱发过敏性休克外，通常是非常安全的。既不会发生后期副反应，也无远期不良反应，而且如果患者在症状缓解后不遵医嘱自己中断免疫治疗，日后复发时，由于具有免疫记忆，仍可再接受过敏原疫苗治疗而很快见效。

2．缓释尘螨疫苗SAV　酪氨酸或氢氧化铝吸附缓释尘螨疫苗可减少休克过敏发生概率，同时注射时间可间隔到2周一次，其症状改善、皮试反应缩小、sIgE下降、sIgG上升等都比常规组略胜，大都有显著性意义。用脂质体为载体包被尘螨疫苗亦起缓释作用，而且具有靶向性，能提高治疗的安全性，降低因注射尘螨疫苗出现的休克过敏。

3．舌下尘螨疫苗SAV　改变给药途径也是减少休克过敏发生概率的手段，被认为是依从性最好的剂型。舌下尘螨疫苗免疫治疗尘螨过敏性哮喘可明显减少使用吸入激素量、增进肺功能、减少白天哮喘发作次数，疗效非常显著，有治疗前后体内免疫指标的改变的支持，包括IgE，IgG，Th2和Th1细胞因子等指标，如血清IgG4水平极显著上升，以及降低肺部对过敏原的敏感度。其次是非常安全，由于口腔耐受性，不会产生严重不良反应，尤其威胁生命的休克过敏，故可加大剂量10～50倍，偶尔有轻度皮疹或轻度腹泻，停止治疗或减量即可恢复。舌下口含尘螨疫苗SAV无年龄限制，无不良反应而且疗效很好，复发率低，且使用方便，只要滴数滴于舌下，含2min自然吸收，因为舌下黏膜有极多的朗格罕细胞，能捕获微量螨过敏原至10－12，后转变成树突状细胞，并加工处理成螨多肽，飘游至淋巴结中提呈给Th0细胞，发生无能反应而向Th1倾斜，干扰变应级联的自然进程。

4．DNA佐剂尘螨疫苗　寡核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）CpG模体DNA（CpG－motif DNA）能活化巨噬细胞／单核细胞产生细胞因子如IFN－α／β、IL－12、IL－18等，刺激B细胞增生和分泌IL－6和IL－12，促使NK细胞（天然杀伤细胞）毒性增大并通过IL－12产生更多的IFN－γ。这些细胞因子对于Th0分化为Th1是必不可少的，也是在哮喘患者暴露螨过敏原时促使Th2应答转为Th1应答的契机。利用CpG－ODN为佐剂混合或结合的尘螨疫苗疗效可增加许多倍，体外促进外周单个核细胞细胞因子产生试验已经证明，可提高哮喘患者的IL－12和IFN－γ而降低IL－5水平，对哮喘防治有非常诱人的前景。

5．合成和重组尘螨疫苗　螨合成多肽和重组螨过敏原可降低与IgE的结合率，可望成为安全的注射疫苗，然而暂时合成多肽的疗效还不如天然螨特异性疫苗的疗效；螨重组蛋白也尚未超过天然螨制剂。故目前认为天然螨过敏原蛋白是极其重要的。