药物过敏的诊断

评估和确定一种药物是否与所怀疑的某一过敏反应有关，主要依靠的仍然是推理的证据和医师的临床判断，一般不能得到确认一种药物是过敏反应触发物的绝对证据，因为一般用以诊断的方法很难做到，或者不太可靠。表10－2是用于检测和诊断药物过敏反应的方法。

表10－2　用以评估药物过敏反应的各种方法

一、详细的病历

评估一名患者可能存在药物过敏反应时，最主要的是医师应怀疑到患者一些不能解释的症状和体征与他目前应用的药物有关，其次是要了解所有现在用药的情况和1个月内曾用过的药物等，还需要了解患者过去曾发生过的药物反应。

1．判断症状是否为过敏反应性　注意根据以下几点判断。

（1）既往对药物的耐受性：病人对引发过敏反应的药物，过去多能较好耐受。药物过敏反应的发生，多出现在常用的治疗剂量，有时小于常用剂量也可出现，故可依此除外毒性反应或蓄积作用。

（2）临床表现：药物过敏反应的表现，常与其他物质引起的过敏反应性疾病相似，但与药物的药理学作用不同。对治疗中出现的异常现象，当伴有典型过敏反应性疾病的临床特点，如血清病样反应、过敏性休克、荨麻疹、血管性水肿、哮喘及接触性皮炎时，应着重考虑药物过敏反应的可能性。

（3）潜伏期：过敏反应的发生，有肯定的潜伏期，一般为7～10d。短于潜伏期时，因过敏状态还未形成，对所用药物不会发生反应。过敏状态形成之后，再用该药，则在数十分钟至24h内将发生反应，一般不超过72h。

（4）反应再发：这种反应一旦发生，以后再用该药或与其化学构造相似的药物，即使用量很小，也可引起再发。

（5）好发于易感性个体：这种反应只见于少数有易感性的人。这种人或其家族成员常有过敏性疾病的历史。注意不要把其他药物反应看成是药物过敏反应。

（6）病程的自限性：绝大多数的病程具有自限性，停用致敏药物后就可以很快消退，只有少数例外。

（7）其他：抗组胺药物和皮质类固醇激素有较好效果；有些病人有嗜酸性粒细胞增加等。这些都可有助于判断，但应注意有些其他疾病也可出现类似情况，故只能作为参考。

2．致敏药物的分析

（1）药物与症状的关系：药物种类和临床表现之间不存在固定不变的联系，不能要求通过临床表现断定致敏药物的种类。但某些药物时常出现某些反应，对推测致敏药物的种类可起一定的线索作用。

（2）反应发生与用药时间的关系：对绝大多数药物而言，致敏时间也就是所谓潜伏期，即初次使用或接触药物至过敏反应临床表现开始出现的时间，为7～10d，很少在1周以内。反应时间，即药物过敏反应症状的出现与末次用药相距的时间一般很短。例如过敏性休克多在末次用药后几秒钟或几十分钟内出现，个别病例可在1h以上。过敏性休克多出现于过去已被致敏，并已有几天或几年时间未再接触，这次又使用该致敏药物之时。有些类型的反应时间可长达两天甚至几周，例如血清病样综合征。对致敏时间和反应时间的正确分析，可帮助推断致敏药物，但不能单纯根据时间上的联系轻易得出结论，还要注意是否为好发过敏反应的药物及临床表现的特点，要细致进行分析。在推断药物与反应发生的时间关系时，详细和准确的病史很重要。一定要仔细询问病人在反应发生前的用药史，尤其是反应出现前两周内的用药史。对病人用过的每一种药都要仔细地分析和估计，常见的致敏药物固然常致过敏反应，但对较少致敏的药物也不应忽视。

（3）有一些特殊的情况需注意。光敏感性因素：外用、口服或注射药物之后，人体受日光照晒的部位可发生湿疹皮炎样反应，表现为红斑、水肿、丘疹或小水疱，愈后留色素斑。其发生机制有两种，光毒性（phototoxic）和光变应性（photoallergic）。药物的光变应性反应好发于日光照晒部位，如面、颈前、手背或其他易受日晒部位。对于发生在上述部位的皮肤病变，要考虑到光变应机制的可能，应详询服药和光照历史。引起这种反应的药物常见者有四环素类、灰黄霉素、氯丙嗪、氢氯噻嗪、磺胺和合成甜味剂等内用药，以及焦油类、水杨酸类及六氯酚等外用药。

药物中不纯物质的反应：不纯物质主要见于有完全抗原性质的药物，如各种疫苗、各种动物器官制剂等。当诊断由完全抗原性质药物引发的过敏反应时，要注意制剂中的不纯物质或添加剂的作用。如为制剂中的不纯物质或添加剂引起的反应，则可用合成制剂取代器官制剂。

上述的临床诊断方法虽仍属于推断性的，却常能较准确地判明致敏药物的种类，能满足一般临床工作的需要，但在几种致敏药物同时应用时，便较难得出肯定的诊断。此外，可疑致敏药物很可能是对原有疾病的治疗上很为必需，也许还不能用其他药物代替；或需要最后确定致敏药物的种类，以便今后禁用这种药物及化学构造上类似的药物；以及对某些易于致敏，但治疗中却常常需要的药物，如何在用药前预知病人对此是否过敏。因此，还需要通过客观的试验方法来确定致敏药物的种类。

二、体内试验

药物变态反应的体内试验法包括皮肤试验和可疑药物的激发试验。这类试验方法适用于经选择的病例。

1．速发型风团红晕反应　点刺试验和皮内试验对检测某些IgE介导的药物反应相当有用。试验应该在没有其他可致风团和红晕形成的用药干扰的情况下进行，如抗组胺药和三环类抗抑郁药。应同时做阳性（组胺）和阴性（稀释溶媒）皮试对照。

（1）皮内试验和点刺试验的意义

①对大分子化合物，如异种血清制剂、促肾上腺皮质激素、胰岛素、肝浸膏和含有卵蛋白的疫苗等引发的变态反应，用划痕或皮内试验常能测出阳性即发型反应，有实用价值。这些药物的说明书中，有关于皮肤试验的说明要切实注意执行，不可粗枝大叶。

②这两种试验全属于即发型试验，在一般过敏反应学中用来测定有IgE参与的反应素型反应，对前述的大分子化合物如异种血清等和青霉素过敏反应有实用价值。

③注意识别假阳性反应。病人对某药根本无变态反应，但有时皮肤试验的结果却产生阳性现象，称为假阳性反应。假阳性反应的发生可能由于试验药液浓度过高，稀释药物的液体不是等渗液或受试药物本身可引起组胺释放。能引起组胺释放的药物，在前文中已作介绍。

④迟发反应。迟发反应即结核菌素型反应，它出现于试验后1～2d。抗原注射处出现局限性浸润性红斑，需数日始能消退。这种反应出现较少。我们遇到过青霉素皮试出现迟发反应的病例，病人在皮试后接受了青霉素治疗，未见发生临床反应，个别病例有发疹性皮疹。有人报告过对普鲁卡因发生迟发性临床反应（肿胀）的病例，出现阳性迟发皮试反应，并证实这种过敏可由白细胞传递。

（2）注意事项：①因进行此种试验有引发全身性过敏反应的可能，试验场所必须具备必要的急救设备。②试验用药液必须灭菌，必须应用等渗溶液。③皮内试验注射后，不能离开病人，要注意观察，谨防意外。

2．斑贴试验　斑贴试验和光斑贴试验在接触性皮炎的诊断中确定局部甚至全身用药与皮炎的关系时很有用。在光变态反应时，斑贴试验只有在接着做紫外线红斑量照射后方转为阳性。斑贴试验在全身性药物反应中的作用不明确。

3．渐增量激发试验　直接应用测试剂量对患者进行激发仍然是确定或排除药物与临床表现间关系的最可靠的方法。递增量测试又称分级激发，其原则是应用足够小的剂量进行体内试验，以不引起严重反应为度；然后每过数小时或数天按安全递增量分段测试，直至达到治疗剂量。这种方法虽能较可靠地确定病因，但很危险，有时甚至引起死亡，故除非病人的病情十分危重，非此药就不能挽救生命时，也必须对可能发生的一切情况有充分估计，有充分的应急准备，处理上有足够的经验，才能考虑谨慎进行。激发试验应在用药前当时进行，而不应提前数周或数月进行。另外不推荐激发前预防性应用抗组胺药或皮质类固醇，因为这将掩盖小剂量药物导致的轻度反应，而在大剂量应用时可能发生的严重反应。如果患者原先发生的是重症多型红斑、TEN、剥脱性皮炎和药物诱发的免疫性细胞减少等，也不应该再行激发试验。

三、体外试验

体外试验的一个明显的优点是避免了体内试验的固有危险性。虽然检测到药物特异性IgE被认为具有明显意义，但其他药物特异性免疫球蛋白的异常或细胞免疫应答的存在则与临床不良反应的相关性较差。

1．药物特异性免疫球蛋白E抗体　体外检测药物过敏反应一般不如用怀疑药物进行皮肤试验敏感。其次，如用药物进行皮肤试验一样，这种方法也因不能检测同样具有免疫原性的药物代谢产物而使其应用受到限制。青霉素、其他β－内酰胺类抗生素、TMP－SMX、胰岛素、乳胶特异性IgE检测结果为阳性有助于筛选出高危人群；但如果结果为阴性并不能排除药物过敏的可能性。

2．药物特异性免疫球蛋白G和免疫球蛋白M抗体　除药物诱发的免疫性细胞减少外，药物特异性IgG和IgM抗体的存在于其他药物诱发性免疫应答的相关性一般很差。临床很少应用。

3．淋巴母细胞转化　在有些药物过敏反应患者中曾怀疑发生了T淋巴细胞介导的迟发反应，曾建议将淋巴母细胞转化作为体外诊断这种反应的方法，这种试验是在体外检测患者淋巴细胞对药物刺激发生的增殖反应。由于假阳性和假阴性结果发生率高，这些检测的临床意义可能不大。

4．其他试验　检测药物过敏反应或类过敏反应时释放的介质有一定作用。如类胰蛋白酶是一种由肥大细胞特异性释放的中性蛋白酶，类胰蛋白酶试验阳性对诊断有用，但阴性结果并不能排除速发型过敏反应。补体激活和免疫复合物检测是评估药物诱发的血清病型反应的另一些试验。

四、可疑药物的撤除

当高度怀疑药物变态反应但又没有客观试验方法来证实时，进一步的临床验证方法就是撤除所怀疑的药物。一般如果在数天至数周的时间内反应迅速消退，则是药物变态反应的间接证据。大多数药物变态反应病例，在停用致敏药物之后，临床症状在较短时间内减轻或消失，故停药观察有时可作为有力的诊断手段，但如同时使用几种药物时，则判断困难。在少数情况下，有些临床症状在停用有关致敏药物之后，还可持续存在数周或数月，例如长效青霉素等长效制剂及排泄缓慢的溴剂、碘剂及砷剂引起的反应便是如此。另外，已造成的不可复性的组织损伤，虽停用致敏药物，但病情仍可继续恶化，甚至最后死亡，例如粒细胞缺乏症、全血细胞减少症、大疱性表皮坏死性松解型药疹及剥脱性皮炎等。停药观察对这种病例的诊断有时无用，但仍须立即停药，不可延误。