过敏性鼻炎－哮喘综合征

过敏性鼻炎是耳鼻咽喉科和变态反应科最常见的疾病之一，其临床定义为鼻黏膜接触过敏原后，由IgE介导的炎症反应而引发的一系列鼻部症状。临床症状主要表现为鼻痒、打喷嚏、流清涕和鼻塞等。哮喘最新定义为免疫细胞和炎性因子共同参与调节的气道慢性炎性疾病，对于易感者，这种炎症可导致气道反应性增高，气道通气受限。临床表现为突然而反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽，多于夜间和凌晨发作，或运动后发作。

临床上已发现过敏性鼻炎和哮喘病往往同时存在，两者的密切关系源于呼吸道的连续性和发病机制的相似性。为了明确过敏性鼻炎与哮喘的关系，在2001年WHO特意组织了全世界30多位包括耳鼻喉专业、变态反应专业和哮喘专业的相关专家，召开了关于过敏性鼻炎与哮喘的治疗和预防工作会议，依据会议内容总结出工作报告《过敏性鼻炎对哮喘的影响》（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA），说明过敏性鼻炎和哮喘的密切关系已经得到了国际的广泛关注。

近年来先后有学者提出了过敏性鼻炎－哮喘综合征（combined allergic rhinitis and asthma syndrome，CARAS）、哮喘－鼻炎关联症（asthma－rhinitis association）、“过敏性鼻支气管炎”（allergic rhinbronchitis）、“联合呼吸道”（united airways）等类似概念，最近世界变态反应组织（WAO）正式提出了过敏性鼻炎－哮喘综合征这个新的疾病诊断名称。并认为上、下呼吸道疾病需要整体对待，进行联合诊断和联合治疗。

调查结果显示过敏性鼻炎患者往往伴有哮喘病，哮喘病也往往伴有过敏性鼻炎。哮喘病和过敏性鼻炎同为气道过敏性炎症，两者在发病诱因、遗传学、免疫学、病理学和发病机制等方面均非常相似。因此，临床过敏科的医师早已在临床上将哮喘病和过敏性鼻炎视为同一种疾病，进行过敏性鼻炎和哮喘病联合诊断，这对全面诊断患者的全气道炎症非常有利，也有助于哮喘病的定性。但在临床上该病经常误诊或诊断不全。对过敏性鼻炎－哮喘综合征的诊断不足或诊断不全可导致临床的治疗失误，如将过敏性鼻炎－哮喘综合征患者单纯诊断为哮喘病或单纯诊断为过敏性鼻炎就可能出现治疗不足甚至治疗失误。

由于一旦确诊患者为过敏性鼻炎－哮喘综合征后，可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗，这是非常关键的。根据病情严重程度，制定出相应的联合治疗方案可以大大减少药物剂量，从而大大减少药物的副作用和降低治疗费用。联合治疗的原则和特色是针对过敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗，同时应对患者的过敏性体质进行治疗。治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道的联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物治疗、过敏原疫苗治疗和全身免疫治疗。

联合治疗的最大优点是可以大大降低药物的剂量和减少医疗费用，并可以大大提高疗效。仅仅通过治疗过敏性鼻炎即可以预防哮喘病以后不再发作，所以使用很少的药物即可以控制病情。更为重要的是，通过特殊治疗后，可使哮喘病的防治更为主动和简单。

随着过敏性鼻炎－哮喘综合征这一概念的提出，过敏性鼻炎是发展成哮喘的危险因素这一概念已经过时，而应认为过敏性鼻炎是过敏性鼻炎－哮喘综合征的早期阶段。但是对于某些其他类型的持续性鼻炎、鼻窦炎或鼻息肉，仍然可能是哮喘病的独立危险因素。已知鼻窦炎和哮喘可以同时存在，特别是儿童和过敏性体质患者，副鼻窦炎经常和下呼吸道疾病的发生发展有关。通过内镜检查证实，在50%以上的哮喘儿童中有鼻窦炎和（或）扁桃体炎。因为鼻窦和鼻黏膜有密切的解剖关系，所以很少发现仅仅有鼻窦炎而没有鼻黏膜炎症的情况，更接近这种情况的术语是鼻－鼻窦炎（rhinosinusitis）。被细菌感染的鼻窦是一个细菌极易繁殖的地方，经常可加重哮喘病情。由革兰阴性细菌细胞壁分泌的内毒素具有强力的致炎作用，已证实吸入内毒素可诱发哮喘病患者的气道高反应性和哮喘发作。

为什么临床要将两个疾病合并统称为过敏性鼻炎－哮喘综合征呢？

1．有利于诊断　过敏性鼻炎和哮喘病联合诊断对全面诊断患者的全气道炎症非常有利。此外还有助于哮喘病的定性，由于临床上区别哮喘病的性质有一定困难。假如发现过敏性鼻炎和哮喘病同时存在时应首先考虑其哮喘病是过敏性的。

2．有利于治疗　一旦确诊患者为过敏性鼻炎－哮喘综合征后，可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗，同时控制上、下呼吸道炎症。目前一旦患者被诊断为过敏性鼻炎－哮喘综合征，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道的联合抗炎治疗。这样可使患者避免药物的重复使用，降低了吸入糖皮质激素的剂量和减少了副作用，从而大大提高了治疗指数，并降低了医疗费用。同时由于简化了治疗程序，提高了治疗的依从性。更为重要的是，通过联合治疗一个阶段后，可以仅仅通过控制过敏性鼻炎来预防哮喘的发作，使哮喘病的防治更为主动和简单。

一、过敏性鼻炎发展为哮喘的流行病学

多年的流行病学调查和临床实践证实，过敏性鼻炎患者中的哮喘发病率明显高于正常人群，在正常人群中哮喘发病率占2%～5%，而在患过敏性鼻炎患者中发生哮喘的比例则可高达20%～40%，明显高于一般人群，甚至有报道认为有60%过敏性鼻炎的患者可能发展成哮喘或伴有下呼吸道症状。患过敏性鼻炎的患者发生哮喘的危险性较正常人高4～20倍。据近年的临床研究，哮喘患者中伴有过敏性鼻炎的比例可达60%以上，哮喘儿童中，伴有过敏性鼻炎的比例可高达80%以上，明显高于一般人群过敏性鼻炎的发病率（5%～20%），这进一步证实了过敏性鼻炎与哮喘之间的密切关系。

二、解剖和生理

呼吸道起于鼻腔，终止于肺泡，解剖结构、生理和免疫功能上呈连续性和相似性，因此鼻和支气管及肺的关系非常密切。上、下呼吸道在功能上是相互关联的，刺激鼻黏膜（如鼻激发试验）可引起气道反应性改变。由于解剖学因素，过敏性鼻炎患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，称为鼻后滴漏综合征（postnasaldrip syndrome）。仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物流入气道可能是过敏性鼻炎发展为哮喘病的重要原因。呼吸方式的改变也是导致过敏性鼻炎和哮喘病关系密切的因素之一，由于鼻黏膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞，使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主，这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障直接进入下呼吸道而引发哮喘。

然而，上呼吸道和下呼吸道是有差异的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血或鼻息肉导致的；而在下呼吸道，支气管通气功能障碍则主要是由支气管的环状平滑肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面，上呼吸道的物理过滤功能，共鸣作用，散热和湿润功能，可使大于5～6μm的吸入颗粒被阻挡在鼻腔，并使吸入支气管的空气保持湿润且接近37℃。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼吸道稳态变化。哮喘病人因用口过度换气，吸入高流量的冷空气，可降低FEV1并增加气道通气阻力。

三、发病机制

早在20世纪60年代有学者就观察到了过敏性鼻炎和过敏性哮喘之间的联系，流行病学调查证实，罹患鼻炎可以大大增加哮喘病的危险性。实际上CARAS的上、下呼吸道病理学改变分别是发生在鼻部和支气管的过敏性炎症。鼻和支气管的炎症在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似。

CARAS的发病机制与Ⅰ型变态反应有关，病理学是以全呼吸道的嗜酸性粒细胞增高为特征的过敏性炎症。患者的特应症（atopy）是其发病的主要因素，而体现特应症的主要指标是体内的总IgE和特异性IgE水平增高。当患者接触特异性过敏原如草或树木花粉可引起间歇性症状，即间歇性／季节性过敏性鼻结膜炎和（或）哮喘。而常年存在的过敏原，如屋尘螨、真菌和动物皮毛则更易引起哮喘和（或）鼻炎的持续症状。在某种程度上，过敏原的致敏性与过敏原的颗粒大小有关，因为花粉通常直径约5μm大小，非常容易被上呼吸道的屏障所过滤，所以花粉过敏以上呼吸道症状为主，当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时，由于避开了上呼吸道的滤过功能，因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、真菌孢子和宠物过敏原较小（直径约1μm），因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。

免疫病理学已经证实在上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的，有着相似种类的炎症细胞渗出如嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大／嗜碱细胞以及IgE的参与，参与的细胞因子也是相似的，如IL－4、IL－5、IL－13、RANTES、GM－CSF和多种炎性介质等。对吸入过敏原后的全身免疫学反应，过敏性鼻炎和哮喘是一致的：①过敏原可促进T淋巴细胞向Th2细胞转化，T淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用，T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应功能；②细胞因子种类和数量发生改变，如IL－4、IL－5、IL－13产生增多和γ－干扰素合成减少；③可使体内IgE水平增高，和其他过敏性疾病一样，体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是CARAS的主要特征和重要诊断指标，IgE水平的高低和特应症的严重程度成正相关；④可使外周血嗜酸粒细胞和组织肥大细胞／嗜碱细胞增多。

目前有关CARAS的研究焦点是局部发病机制，例如呼吸道局部IgE的合成机制和选择性T细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在下呼吸道表达。研究发现上皮细胞的脱落在支气管比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在电镜下证实有气道重塑，但是鼻炎患者可以没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。为什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人则不能，其原因可能是鼻黏膜上皮细胞可以合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎症损伤。

四、诊　　断

CARAS的诊断和治疗应该分别参考WHO在2001年制定的过敏性鼻炎的工作报告和在2002年制定的哮喘病创议。前者包括《过敏性鼻炎对哮喘的影响》（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）、《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》和ARIA手册；后者包括《全球哮喘病防治创议》（global initiative for asthma，GINA）、《全球哮喘治疗和预防策略——NHLBI／WHO会议工作报告》等文件。

由于过敏性鼻炎和哮喘病均是Ⅰ型变态反应，两者在病因、免疫学和发病机制等方面均非常相似，因此两者的诊断手段和治疗方法有许多相似之处，借助CARAS这一新的诊断名称对两病进行联合诊断和联合治疗，可同时提高两病的诊断准确率和减少药物的重复使用，从而大大减少了误诊率和提高了临床疗效。

CARAS的诊断即是过敏性鼻炎和哮喘病的联合诊断。所有过敏性鼻炎和（或）鼻窦炎患者均应该通过仔细询问病史和体检来判断有无合并下呼吸道症状，可疑者应进行气道反应性测定或支气管扩张试验来判断是否同时伴有哮喘。对于暂时无喘息症状的过敏性鼻炎患者应通过非特异性或特异性气道反应性测定进行评估；有喘息症状的可疑患者可进行支气管扩张试验。对于以哮喘为主要表现的患者也应该询问有无间歇或持续的鼻部症状，同时应进行鼻镜检查，必要时做特异性鼻黏膜激发试验进行判别。过去许多假设认为鼻炎可以使哮喘恶化，而Kanani的研究发现，与当前的假设相反，在有鼻部症状的过敏性哮喘患者，其哮喘病的严重程度是较轻的。反之，在没有鼻部症状的非过敏性哮喘，其哮喘病情比有鼻部症状的过敏性哮喘患者更为严重，其机制尚不清楚。

CARAS的诊断主要依靠病史、症状和免疫学检查，详细的现病史对诊断、鉴别诊断、判断严重程度和疗效的评价是非常重要的。

1．具有典型的过敏症的病史　包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或哮喘病史和典型的临床症状。

2．主要症状　表现为上、下呼吸道的过敏症状，包括鼻痒、喷嚏频频、流清鼻涕、鼻塞、咳嗽和喘息等。这些症状可突然发作，也可自行缓解或经治疗后较快消失。鼻部症状往往在早晨加剧，而哮喘往往在夜间加重。某些患者往往还伴有过敏性结膜炎的症状如眼痒、流泪等。

3．特异性免疫试验　随着过敏原的标准化，为大多数吸入性过敏原患者提供了令人满意的诊断性试剂，使过敏反应性疾病的诊断水平大为提高。特异性免疫试验包括：过敏原皮肤点刺试验、血清过敏原特异性IgE测定、过敏原鼻黏膜或支气管激发试验等。特异性免疫试验不仅为CARAS的诊断提供佐证，对判断患者的过敏原种类和对过敏原的过敏程度也有帮助。因此，所有怀疑CARAS患者在有条件时均应进行特异性免疫诊断试验。

4．分期和分类　可将CARAS的病情分为三个阶段：①单纯过敏性鼻炎，不伴气道高反应性也无哮喘；②过敏性鼻炎伴有气道高反应性，但无哮喘症状；③过敏性鼻炎伴有哮喘和气道高反应性。其实过敏性鼻炎能否发展为哮喘病，与接触过敏原的数量和浓度有密切关系。

根据ARIA，过敏性鼻炎应按照发病的持续时间分为间歇性和持续性；按照症状是否对生活质量造成影响，分为轻度和中重度；并根据主要症状分为喷嚏流涕型和鼻塞型。根据GINA，哮喘病按照病情将哮喘病分为急性发作期（exacerba－tion）、慢性持续期（persistent）；急性发作期分为轻、中、重和危重四度；慢性期分为间歇发作、轻度持续、中度持续和重度持续。

五、治　　疗

同时发生在上呼吸道和下呼吸道的过敏性症状，包括临床或亚临床的，可以称为过敏性鼻炎－哮喘综合征。调查显示过敏性鼻炎患者往往伴有哮喘，哮喘病也往往伴有过敏性鼻炎。两者同为气道过敏性炎症，两者在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似，两者常常由相同的过敏原引起，发病机制均是Ⅰ型变态反应，病理学改变均是呼吸道过敏性炎症，同时鼻黏膜上皮与气道黏膜上皮有着解剖上的连续，仅仅是病变的发生部位有所差异。因此许多医师早已在临床上将哮喘和过敏性鼻炎视为同一种疾病。

一旦确诊CARAS就应进行联合治疗。联合治疗的优点是既可降低两种疾病分别治疗时所带来的高费用，又可以降低哮喘病的复发率。研究发现，伴有过敏性鼻炎的哮喘患者已经成为医疗费用最高的疾病之一，研究调查了34　000多例哮喘病患者，结果表明在没有过敏性鼻炎的哮喘病患者，其医疗费用仅仅是过敏性鼻炎合并哮喘病患者的一半左右。当哮喘病患者伴随过敏性鼻炎时，分别治疗不但增加医疗费用还降低生命质量，Corren的研究发现，对伴有过敏性鼻炎的哮喘患者来讲，积极治疗鼻炎可以显著减少哮喘病人急诊和住院的次数。因此，对CARAS进行联合治疗可以降低医疗费用。其治疗原则是针对过敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗，同时应对患者的过敏性体质进行治疗。具体治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物治疗、过敏原疫苗治疗和其他免疫治疗。

1．上、下呼吸道联合吸入糖皮质激素治疗　根据ARIA和GINA的内容，过敏性鼻炎和哮喘病的抗炎治疗均以吸入糖皮质激素为主。对过敏性鼻炎进行早期抗炎治疗对减少哮喘病的发生和降低严重程度是非常重要的。过去通常经鼻和经口分别吸入进行上、下呼吸道的抗炎治疗，而目前一旦患者被诊断为CARAS，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道联合抗炎治疗。这样可使患者避免药物的重复使用，降低了吸入糖皮质激素的剂量和减少了副作用，从而大大提高了治疗指数，并降低了医疗费用。同时简化了治疗程序，提高了治疗的依从性。更为重要的是，经过联合治疗一个阶段后，可以仅仅通过控制过敏性鼻炎来预防哮喘的发作，使哮喘病的防治更为主动和简单。研究已表明，经鼻吸入糖皮质激素不但可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状，而且还可降低气道高反应性。作为一种上下呼吸道的联合治疗，在借助雾化罐经鼻吸入糖皮质激素时，应嘱咐患者吸气要尽量深一些，以便将药物吸入支气管内。

2．抗组胺药物　抗组胺治疗是重要的辅助治疗措施，既可以改善过敏性鼻炎，也可以减轻哮喘症状。由于CARAS为过敏性疾病，一旦确诊就应该尽早给予抗组胺药物。有效地控制过敏性鼻炎可以避免大多数哮喘发作或避免哮喘加重，因此使用抗组胺药物治疗过敏性鼻炎对改善哮喘病的预后具有重要意义。抗组胺药物的普通剂量即可有效治疗过敏性鼻炎来预防哮喘发作，加倍剂量可改善并发的哮喘症状。给予抗组胺药加伪麻黄碱治疗CARAS在改善鼻塞症状的同时，更可改善哮喘症状、提高PEF和减少支气管扩张剂的用量。儿童上呼吸道感染和哮喘加重能被连续的抗组胺药治疗所控制。在过敏性体质儿童早期治疗的研究中发现，连续抗组胺药治疗可降低哮喘病的发病率。

3．过敏原疫苗治疗　俗称脱敏治疗，是CARAS的重要治疗方法之一，几项研究已经表明，在过敏性鼻炎的早期进行免疫治疗是有益的，可以减少哮喘的发生率。临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗。研究证实该疗法能改变CARAS的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效。近年来，许多学者主张舌下脱敏治疗，由于舌下脱敏治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦，因此特别适合儿童。但需要更多的研究来比较舌下脱敏治疗是否和注射脱敏治疗具有同样的疗效。

4．抗－IgE单克隆抗体　是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体（商品名Xoalir），在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获美国FDA批准上市。Xoalir在治疗中－重度哮喘病、季节性和常年性过敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平，低调节周围血嗜碱性粒细胞的IgE受体，可显著降低鼻部和支气管的嗜酸性粒细胞、肥大细胞以及T细胞和B细胞的数目。研究表明，对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘病患者，Xoalir有显著的益处。临床资料提示，Xoalir可以改善伴有持续性过敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息症状、提高生命质量和控制急性发作，对Xoalir疗效好的往往是在那些更严重的哮喘病患者。这些给人留下深刻印象的临床资料说明Xoalir抗炎治疗机制与抑制IgE有关。Xolair的临床剂量是125～375mg，皮下注射，每2～4周一次。该药可同时改善CARAS的上呼吸道和下呼吸道的症状。

5．对症治疗　在联合控制上、下呼吸道炎症的同时，尚要对上、下呼吸道的不同症状进行相应处理。拟交感神经药在控制上、下呼吸道症状中的药理作用是不同的。鼻黏膜血管充血引起的鼻塞症状可被血管收缩药物——α－肾上腺素能受体激动药所改善，而缓解支气管平滑肌痉挛则需要应用β2肾上腺素受体激动药治疗。对患鼻窦炎的儿童给予抗生素治疗可改善下呼吸道症状。研究提示鼻窦炎可能是诱导气道高反应性的重要因素，而且主动治疗慢性鼻窦炎对常规治疗仍然反复发作的哮喘病患者是有益的。对合并鼻息肉或鼻窦炎的哮喘病患者，鼻部手术治疗后可减少哮喘的发作次数。

（李明华　孙晓惠　田　涛）