硝酸酯类药物的作用

一、硝酸酯的类型及作用

硝酸酯原型为硝酸甘油（nitroglycerin），其分子式为C3H5（NO3）3。其他常用的硝酸酯还有硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯。现已清楚硝酸酯及其代谢产物进入血管平滑肌细胞内，作用于特异性半胱氨酸受体的SH基，形成S－S－基及代谢为活性NO基。此NO基再与细胞内SH基结合成S－nitrosothiaols，使鸟嘌呤核苷环化酶活化，细胞内cGMP增加，使细胞内Ca2＋排出或加速Ca2＋进入肌质网内储存，从而使平滑肌松弛。

硝酸甘油作为抗心肌缺血药已有一个世纪的历史。在此期间，尽管有多种治疗心绞痛的药物问世，但硝酸酯类仍然被认为是久经考验的有明显疗效的药物。通过对硝酸酯类剂型的不断改变和完善，可以说该药仍然是治疗心绞痛的第一线药物。但是，硝酸酯类的应用也几经周折。

二、硝酸酯类的临床应用及其认识演变

硝酸酯类在临床上的应用，首先要归功于19世纪的Bruntton（1844－1916）。他于1867年首次发现亚硝酸异戊酯和亚硝酸钠有扩张小血管的作用，他推荐应用亚硝酸异戊酯来治疗心绞痛。正由于他的功绩，从而宣告心绞痛药物治疗的新时代到来。Bruntton提出心绞痛是由于冠脉痉挛所致，用减轻冠脉张力的方法可缓解心绞痛。不久，亚硝酸异戊酯应用于临床，收到了良好效果。1874年，Murrel首先应用硝酸甘油治疗心绞痛，并观察到硝酸甘油起效慢，但维持时间长。

1939年，Krantz对硝酸异山梨酯进行了研究，并论述了该药的主要作用。

1948年，Geld研究证实，硝酸异山梨酯可增加冠脉血流，并且可使血压下降。

1960年，Gel用硝酸异山梨酯治疗冠脉功能不全。

1960－1970年，由于大量动物实验和临床研究均报道了口服硝酸盐类通过肝脏有首次通过降效应，从而阻碍了硝酸盐类的生物利用度。所以，在相当一段时间内，认为用口服硝酸盐类治疗心绞痛无多大临床价值，以至许多临床医生对这种治疗方法也持怀疑态度。

多年来，一直认为硝酸盐类治疗心绞痛是直接扩张冠状动脉，增加冠脉血流量。20世纪70年代开始已废弃这种观点。

1973年，Needleman提出了硝酸盐类治疗心绞痛的细胞作用机制。他认为细胞膜上存在硝酸盐类受体，药物通过受体而发挥治疗作用。但硝酸盐受体的确切位置迄今仍不十分清楚。

1980年，Abran认为硝酸盐类的扩血管作用，可控制心力衰竭。

1981年，Ignarro认为硝酸盐与血管平滑肌细胞上的硫基转换成S－nitrothiold，后者引起cGMP增加，进而使血管平滑肌松弛，以达到血管扩张作用。

1981年，Levin提出硝酸盐类可诱导血管内皮细胞产生前列环素，后者可抑制TXA2的产生。

1981年，Hill认为硝酸盐类可控制血管痉挛。

1981年，Bussman认为硝酸盐类可减少心肌梗死面积。

1983年，Thadani等否定了Levin的学说。

1983年，McGregor总结了硝酸盐类药物的作用机制、临床应用指征和不同剂型的临床应用，将硝酸盐类药物以全新的面貌展示于医学家面前。

1983年，Flaherty认为硝酸盐类可改善左心室功能。

1983年，Bussman认为心肌梗死患者长期应用硝酸甘油，可延长寿命。

1987年，Abran认为硝酸盐类能减少左心室充盈压，可治疗急、慢性左心室功能不全。

三、硝酸盐类的治疗指征

1989年，Flaherty总结了硝酸盐类药物治疗的指征，有以下5个方面：

1．心绞痛　为稳定型、不稳定型和变异型心绞痛。

2．急性心肌梗死　控制高血压，治疗左侧心力衰竭，减少心肌梗死面积。

3．急性和慢性充血性心力衰竭　降低左心室和右心室充盈压，降低心脏后负荷。

4．控制血压　外科手术中急性高血压，控制性降压。

5．常规心脏病治疗程序中辅助治疗　如经皮冠脉成形术，急性心肌梗死的溶栓治疗者。

四、硝酸盐类的给药途径和剂型

1846年Sahreron首次合成硝酸甘油以来，至今久用不衰，仍是治疗各类心绞痛的有效药物。近年来，随着临床药学的研究进展，使用范围不断扩大，给药途径及剂型在不断改进。

1．硝酸甘油软膏　早年仅用于治疗周围血管疾病。现已证明，硝酸甘油软膏不仅有局部作用，也有全身作用。美国等国家将硝酸甘油制成2%的软膏，广泛用于治疗心绞痛。软膏可直接涂于患者胸前4～5cm2范围，药物可经皮肤逐渐吸收，用药30min，血流动力学就明显升高。有效浓度可维持3～8h，与舌下含服硝酸甘油相比，其血液浓度相对较高，特别适应于治疗夜间心绞痛。若患者发生严重头痛或低血压时，可随时擦掉软膏。但软膏也存在一些问题，如剂量不够精确，药物半衰期短，需反复用药，需穿用不透油的衣服，行动不便，血药浓度不稳定等。

2．硝酸甘油贴片膜　是一种新的给药方法。1981年，美国首次应用于临床，它是以固定的速率释放硝酸甘油，剂量准确，经皮肤吸收，且能维持血浆硝酸甘油浓度。贴片是由含硝酸甘油的聚合物为基质制成，贴在皮肤上立即开始释放药物，吸收恒定。有轻度头痛、头晕、局部皮肤过敏等副作用，若将贴膜去除，症状立即消失。

3．硝酸甘油气雾剂　1981年，由Hochrein首次报道。气雾剂有起效快，疗效高，使用方便，有利于急救，安全可靠，无明显的不良反应等特点，有广泛的应用前景。

4．硝酸甘油缓释剂　是一种长效而恒定的制剂，每片含硝酸甘油2．5mg或0．5mg。缓释剂最大血药动力学效应时间，是在服药后2～8h。