β受体阻滞药的应用

一、β肾上腺素能受体阻滞药的发现

人们早已知道，当交感神经兴奋时，可释放一种神经递质（介质）。这一概念虽已被人们知道多年，但是，关于交感神经末梢神经递质的合成、释放和兴奋受体的作用机制三者之间的真正关系，却是在近60年中才逐步了解的。其中最重要的就是具有高度特异性的β肾上腺素能受体阻滞药的发现。

20世纪，Langley首先提出了神经肌肉细胞上含有兴奋和抑制两种受体的概念，并认为肾上腺素的作用取决于细胞受体的类型。当1960年Dale发表了关于麦角胺类衍生物对肾上腺素阻断作用的大量研究工作论文后，上述概念得到进一步支持。Dale发现麦角胺类虽能完全对抗，甚至逆转肾上腺素对外周循环的兴奋作用，但却不影响其抑制作用；而且肾上腺素对心脏的兴奋作用亦不被常规剂量所阻断。Dale受到这些发现的启示，他明确提出麦角胺对肾上腺素的作用至少依赖于2种类型受体，而其中一种能被麦角胺所阻断。尔后，随着生理学上对神经递质传递的误解，故1937年Cannon提出了二元肾上腺素能递质的假说，试图用二元递质传递（即交感素Ⅱ和交感素E）来解释刺激交感神经的效应，可以是抑制性的（即支气管扩张和肠道松弛），也可以是兴奋性的（即心脏兴奋和血管收缩）现象。

1946年，von Euler的研究工作证明了去甲肾上腺素是交感神经主要的、也可能是唯一的神经递质，从而否定了Cannon的二元递质传递假说，由于一元递质传递概念的出现，以及根据二元递质传递假说难以解释的肾上腺素能神经兴奋时出现的多种效应。

1948年，Ahlquisr又提出了关于2种肾上腺素受体的学说，来解释各种拟交感药物的不同作用和解释当时已知有限的肾上腺素能受体阻滞药的拮抗作用。Ahlquisr的肾上腺素能受体分类法，直至新的一类β受体阻滞药发现后才得到确认和应用。

20世纪50年代，酚苄明（苯苄胺）是众所周知的肾上腺素能受体阻断药。然而，它仅能对抗肾上腺素的血管收缩作用，而不影响其血管扩张、支气管松弛和心脏的兴奋作用。

1958年，Powell和Slater合成了第一个β受体阻滞药—二氯异丙肾上腺素，它有阻滞肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素β受体使心率增快的作用，但由于二氯异丙肾上腺素只能静脉注射和具有内源性拟交感活性，从未作为商品上市过。

第一个药品β受体阻滞药是丙萘洛尔（pronethalol），被推荐为短期应用的抗心律失常的口服药，但由于小鼠实验中发现有诱发恶性肿瘤，故临床限制应用。

1965年，英国ICI公司首创了普萘洛尔，主要用于治疗心绞痛和心律失常。1967年，美国开始生产普萘洛尔，商品名为Inderal，开始用于心律失常。后来，美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗心绞痛、高血压和偏头痛，并应用于心脏病的二级预防。普萘洛尔无内源性拟交感活性，因而对α受体无效。普萘洛尔脂溶性较高，较易透过血脑屏障而进入中枢神经系统。

第二个β受体阻滞药是美托洛尔，于1978年由Ciba－Geigy厂生产，商品名为Lopressor，用于治疗高血压。由于美托洛尔对心脏β1受体有选择性，故可用于伴有哮喘和周围血管疾病的患者。

阿替洛尔于1976年由ICI首创，1981年获美国FDA批准用于治疗高血压，也可用于治疗心绞痛，并应用于心脏病的二级预防。

二、β受体阻滞药药理作用分类

1．兼有稳定膜和内源性拟交感活性的作用，而无心脏选择性。此类中被临床广泛应用的有氧烯洛尔、阿普洛尔（烯丙洛尔）、吲哚洛尔、莫普洛尔等。

2．具有稳定膜的作用，无内源性拟交感活性和心脏选择性，如普萘洛尔、Cloranslol、喷布洛尔。

3．无稳定膜的作用和心脏选择性，但有内源性拟交感活性。如Carleolol。

4．既无稳定膜的作用，亦无内源性拟交感活性和心脏选择性。如索他洛尔、噻吗洛尔、卡拉洛尔等。

5．具有心脏选择性和内源性拟交感活性，而无稳定膜的作用。普拉洛尔是其中一种，因普拉洛尔长期使用可引起严重的眼－黏膜－皮肤综合征，因此，各国已相继停用。

6．兼有稳定膜、内源性拟交感活性作用，如醋丁洛尔、二醋洛尔。

7．有心脏选择性，而无稳定膜和内源性拟交感活性作用，如美托洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔等，是公认的优良的β受体阻滞药。

8．兼有β受体和α受体阻滞的作用，并无稳定膜、内源性拟交感活性和心脏选择性。拉贝洛尔是此类第一个代表性药物。美沙洛尔、普米洛尔、普齐地洛及布新洛尔就是这一类型的药物。

三、β受体阻滞药治疗心绞痛的理论基础

β受体阻滞药已应用于缺血性心脏病的各个阶段，但最早报道是应用β受体阻滞药治疗心绞痛。β受体阻滞药的应用要归功于对心肌代谢的研究。20世纪60年代，确定了影响心肌氧需求的主要因素是心脏的工作负荷，因为心肌本身基础代谢的需要相对的较小。运动时，决定心肌需氧量的主要因素是心搏频率、心肌收缩状态、心室容积的大小、心脏后负荷和前负荷等。当心脏的交感神经兴奋和血液中儿茶酚胺增加时，既可使心率加快，也可使心肌收缩力增强。这些作用，实际上都增加了心肌需氧量，使其大大地超过了安静时的基础水平。当冠脉有狭窄时，就不能适应运动时的氧需要，于是出现了心绞痛症状。氧供求之间不平衡，可出现心电图S－T段下移，缺血区心肌收缩力丧失，心室顺应性减弱，使心肌由有氧代谢转为无氧代谢，从而产生乳酸。因交感神经系统对心脏的影响，是通过β肾上腺素能受体系统而实现的，故阻断β受体，可使肾上腺素能神经对心脏的正性频率和正性肌力作用减弱，仅允许心脏在一定负荷水平的条件下，完成更大量的外功。在完成某一水平外功时，心肌需氧量减少，这一点为β受体阻滞药缓解心绞痛提供了理论依据。四、常用的β受体阻滞药

普萘洛尔是第一个应用于心绞痛治疗的β受体阻滞药。普萘洛尔具有稳定膜及内源性拟交感神经活性的作用，以它为标准，β受体阻滞药可按β受体阻滞程度、β1相对选择性、内源性拟交感活性和膜稳定性分为4类。1987年，Weiner分析比较了15种β受体阻滞药的4项特性。

常用β受体阻滞药应用年代（表12－6）。

表12－6　常用β受体阻滞药应用年代