冠心病介入治疗从金属裸支架到药物洗脱支架

一、概述

在冠心病的治疗方案中，药物治疗是最基本的治疗，任何冠心病病人一旦确诊，药物治疗要终身维持。但当药物治疗效果欠佳或无效时，应尽早进行冠脉造影，对冠脉病变作出详细的评价，然后根据冠脉病变情况，决定是否选择介入治疗和（或）搭桥手术。搭桥手术的好处是术后病变部分能完全血管化，缺点是需开胸手术、创伤较大、手术风险较高、恢复时间较长。介入治疗创伤小、恢复快，能快速解决冠状动脉狭窄，缓解心肌缺血，改善生活质量。

最早用于冠心病介入疗法的是裸金属支架，随着技术的不断发展，支架在材料、设计和制造上也日臻完善。但近年来的研究资料显示，在裸支架置入后仍有一些病人发生冠状动脉再狭窄。一旦出现再狭窄，就要对病人再次进行介入治疗，或施行冠状动脉搭桥手术，而且也暴露了金属支架存在的缺陷。

进入21世纪以来，由于药物洗脱支架（drugeluting stent，DES）的诞生及其显著降低支架内再狭窄的惊人效果再次掀起经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的浪潮，DES将“药物治疗和器械治疗分合二为一”。已经获得的研究结果中证实了DES的临床应用是冠心病介入治疗学的一个重要突破并再次将PCI推向新的时代，成为第三个里程碑。

二、药物支架的研究历史

在药物支架出现以前，研究人员在预防再狭窄方面做了大量的工作。再狭窄是血管介入治疗后的损伤反应，表现为平滑肌的过度增生，迁移以及基质的分泌，最终使已经扩张通畅的血管腔再次变细，因此抑制平滑肌的增生、迁移以及基质的分泌，便能防止再狭窄的发生，研究人员早期几乎尝试了所有临床常用的药物，包括钙拮抗药，血管紧张素转化酶抑制药，降血脂药物，抗凝药物如肝素等，但都不能有效的防止再狭窄的发生。以后人们又逐渐意识到，血管组织对支架的异物排斥反应可能会促使再狭窄的发生，所以一时间很多支架的表面均涂上了防止过敏的物质，如碳涂层、磷酰胆碱涂层，甚至有些支架涂上了肝素。这些物质虽然对防止再狭窄有一定的作用，但都没有从根本上解决问题。这些支架习惯上被称为涂层支架或者药物支架，但真正的药物支架是指表面覆盖有免疫抑制剂或者肿瘤化疗药物的支架，学术上称为药物洗脱支架。在经历了数年的基础研究之后，第一个药物支架的临床试验FIM（First In Man）于2001年在巴西结束，9个月的造影复查结果让学术界惊喜不已，所有接受药物支架治疗的患者竟然无1例发生再狭窄，甚至连血管内膜增生都没有。自此开始了对药物支架的大规模研究，介入治疗进入了一个新的时代。在随后几年的时间里，不同设计、不同人群、不同病变、不同国度的临床试验结果捷报频传，几乎所有的临床试验都无一例外的显示出药物支架的绝对优势，在任何不同类型的病变，再狭窄的发生率均在10%以下，靶血管或者靶病变的重建率均低于5%，猝死、心肌梗死和靶血管失败率均明显下降，晚期管腔丢失均明显减少。继Cordis公司的Cypher支架之后，美国的Boston公司又推出了作用机制完全不同的Taxus支架，并获得了巨大成功。目前各大介入产品公司均把药物支架的研发作为最重要的、影响公司的前途命运的头等大事来抓。

三、药物洗脱支架与涂层支架的区别

药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）也可称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。目前上市的药物洗脱支架有西罗莫司（雷帕霉素，rapamycin）洗脱支架和紫杉醇（paclitaxel）洗脱支架，均通过抑制平滑肌细胞过度增生而预防支架内再狭窄。

涂层支架（coated stent）通过不同方式将某些金属、药物或聚合物包被在金属支架表面，从而改变其表面特性，减少血栓形成、减轻平滑肌细胞增生反应或增加X线下的可视性。曾经使用过的涂层有金涂层、铂涂层、碳化涂层、磷酰胆碱（PC）涂层等。也有涂层支架如肝素涂层支架，涂层支架中的肝素主要在支架表面起作用，减少血栓形成，并非可控制性地释放至血管壁组织之中，因此与药物洗脱支架不同。

在涂层材料方面，大致有无机材料、高分子材料和胶原蛋白几类。无机涂层材料作为屏障，可减少金属支架与血液的接触，提高支架的生物相容性。其研究已从类金刚石、半导体SiC进展到陶瓷材料。高分子涂层材料一般分为可生物降解型和不可降解型两类。可生物降解型聚合体作涂层，既可增加支架的生物相容性，又可作为药物载体，随着材料的降解，药物得以释放。对于不同降解型聚合体，研究得亦较多，其中磷酰胆碱和聚氨酯作为支架涂层前景良好。近年研究发现，采用变性胶原蛋白作为支架涂层材料的尚不多，相关的研究主要是利用蛋白涂层携带治疗基因，以降低血管的再狭窄率。

支架涂层分为被动涂层和主动涂层两种。所谓被动涂层，就是将具有良好生物相容性的材料涂覆在支架表面，作为屏障，以减少支架的不良作用。支架涂层携有可直接抑制心内膜增生的药物，则为主动涂层。根据药物与涂层材料的不同作用方式，主动涂层又分为化学偶联和吸附作用两种。化学偶联是指药物通过化学作用连接在洗脱支架表面；吸附作用是指涂层材料以海绵方法将药物包裹在其内。

通过调整支架的几何形状和合成材料，增加支架的弹性，降低其刚性，可减少其对血管壁的损伤，从根本上抑制内膜增生。通过合成新的涂层材料，增强支架的生物相容性、载药量及缓释效果，将再狭窄的发生率降至最低程度，这都是药物洗脱支架的研究方向。

四、希望与挑战

鉴于DES的突出优点，以及介入医生的不断拓展，目前冠心病介入治疗的适应证大大拓宽，在BMS时代被视为冠状动脉旁路移植术（CABG）的指征如糖尿病合并多支血管病变，冠状动脉开口，分叉、左主干，长病变以及小血管病变等均可采取PCI，在主要心脏事件方面取得与CABG相似的半年至一年随访结果。因此，PCI例数在全世界快速增长，大有DES完全取代BMS、BMS将被淘汰的趋势。在美国和瑞士DES使用占90%以上，欧洲其他国家占50%左右，国内目前尚缺乏准确的统计数据，估计DES使用在PCI中占70%～90%。全世界目前有超过600万人置入了DES。心血管病学家称冠心病介入已进入“DES时代”。相反，CABG例数在世界上呈下降趋势。

有人甚至宣称“‘药物支架时代’已经来临”“外科冠状动脉旁路移植手术即将退出历史的舞台”。应该说，“药物支架时代”说法的出现，是临床医学发展的产物。目前，药物支架的安全性等还存在很多争议。药物支架只是一种新的、其安全性和有效性尚待长远临床实践去证实的治疗技术。冠心病的药物治疗、介入治疗和外科手术治疗并举的格局并未根本改变。

迄今，DES最长的临床随访观察其仅仅8年左右，更长的时间是否仍然有效，回到真实世界（real world）的PCI，面对更多的复杂病变、多支血管病、再狭窄病变、复杂的临床情况又是否都同样有效以及DES术后的晚期血栓闭塞、延迟再狭窄和安全性等问题，都需要更深入长期的研究和探讨。

2005年，全世界超过300万冠心病患者置入了超过450万枚DES，并显示了可降低支架内再狭窄86%的疗效而改变了PCI的治疗结果，也因而改变了冠心病血运重建的治疗格局，使PCI与CABG的治疗比率从2001年的1．9∶1提升到3．5∶1。

2006年，欧洲心脏病学年会（ESC）和世界心脏病学大会（WCC）上，公布了两项有关DES的荟萃分析研究。结果提示，DES的远期死亡率和心肌梗死发生率较BMS增高，DES的安全性受到了质疑并再次成为学术界争论的焦点。但是，DES是心脏病学领域一个革命性的事件，具有划时代的意义，它使再狭窄率明显降低并最终减少了重复PCI，这一巨大贡献是毋庸置疑的。

DES延迟再内皮化、聚合物涂层导致的局部血管过敏和炎症反应以及支架晚期贴壁不良等，都可能会增加晚期血栓事件而引发灾难。阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗从冠状动脉内BMS时代就一直受到关注，DES置入术后的双联抗栓治疗用药时间更始终是一个人们在不断探讨的问题。如果客观地分析ESC公布的BASKET－LATE研究结果，可以看到该研究实际上完全是基于当时美国FDA批准通过DES时的建议，推荐阿司匹林＋氯吡格雷，然后单用阿司匹林而不联用氯吡格雷再观察1年。研究结果发现从第7个月到第18个月，DES组有较高的血栓事件的发生率，因此，应该说该研究结果恰恰说明了DES置入术后抗栓治疗策略更新的重要性和当务之急。

美国FDA于2006年9月14日发表相关声明：坚信DES用于经FDA批准的适应证仍然是安全和有效的，DES每年已为成千上万患者显著地减少因再狭窄而需再次血运重建的概率。FDA也将继续密切评估接受氯吡格雷治疗时限的相关信息，指南最初的选择性患者使用氯吡格雷治疗的时限是恰当的，但对更复杂的病患接受氯吡格雷的最佳治疗时限还没有确定，仍需更多的临床数据，才能对置入DES患者的最佳抗血小板治疗方案做出结论。

当前，在普遍关注DES安全性问题的同时，更应该提出正确使用DES，包括正确选择适应证和合理使用DES、规范化操作和提高手术质量以及DES置入术后正确应用双联抗血小板治疗策略。将来的临床研究终点将应该更强调心肌梗死和心脏性死亡，并有待组织更大规模的临床试验来指引我们走出迷境。

展望未来，DES的发展包括：①开发新一代DES。比如各种西罗莫司衍生物（如zotarolimus，everolimus等）及其他新的减少内膜增生的药物涂层；内皮祖细胞（EPCs）捕获支架（GENOUS）因其可促进支架的内皮修复而展现治疗前景，已引起人们的重视。②药物的联合应用以及双向药物释放支架等，将是DES的新的闪光点。③研制新型支架构建的DES以满足复杂病变，尤其是分叉口病变的需要。④生物可吸收支架（bioabsorbable stents）和生物可吸收涂层（bioabsorbable polymers）、可控涂层（controlled polymer application）的应用及非聚合物涂层释放系统（non－polymer release system）的开发，可望减少聚合物涂层的不良作用。⑤术后抗栓治疗策略，尤其是氯吡格雷的用药时间以及阿司匹林、氯吡格雷的药物抵抗问题等均有待进一步深入研究。⑥进一步组织head－to－head试验对比不同DES的治疗效果。

21世纪冠心病介入治疗研究领域的未知空间还很大，任重而道远，会展现以“技术－器械－材料－药物－临床－预防－基础”等为主轴线的多学科相互渗透的发展战略和研究模式。冠心病介入治疗的短期和长期疗效都会发生质的飞跃，真正成为人类冠心病的“克星”。