溶栓治疗的发展过程

一、溶栓治疗的初始阶段

溶栓治疗开始于20世纪40年代，最早应用于深静脉栓塞和肺动脉栓塞的治疗。1946年，Tillett首次在临床上应用部分纯化的链激酶溶解患者血凝块。他用血胸患者作试验性治疗，并运用X线检查技术进行动态观察溶栓疗法对血凝块的溶解效果，于1949年作了临床应用溶栓疗法的总结。然而，首次发现链激酶有溶栓作用的是Garner和Tillett。1939年，他们从患者身上分离出β－溶血性链球菌，观察到这种细菌可产生纤维溶解样物质，当年Garner将这种物质称之为链球菌纤维溶素。1941年，Milstone又发现了一种血浆因子，他称之为血浆溶解因子。这种因子是链球菌介导的纤维蛋白溶解过程所必需的因子，1945年，Christensen阐明了链球菌纤维蛋白溶解机制，并首次引用链激酶一词（streptokinase，SK）。

1947年，Christensen帮助Tillett部分纯化了镕激酶。开始链激酶的纯度仅10%，当时仅用于治疗血胸。

1952年，Johson和Tillett首次报道将链激酶注入周围静脉，成功地溶解了实验性兔耳静脉内的因子。

1946年，美国心脏协会开始着手组织大样本设计研究肝素和双香豆素对心肌梗死的溶栓作用。结果显示，共治疗800例心肌梗死患者，其病死率对照组为27%，治疗组为15%；血栓栓塞并发症，对照组为36%，治疗组为14%。鉴于上述令人满意的治疗效果，美国心脏协会推荐，所有无禁忌证的急性心肌梗死患者都可应用抗凝治疗，在原先无出血的情况下，抗凝治疗中所引起的出血并不是抗凝治疗的禁忌证。

二、溶栓治疗的发展阶段

20世纪50年代是溶栓疗法发展的重要时期。Sherry等着手研究血浆素原和血浆素在溶栓中的作用。他发现血浆素原激活后有较强的溶栓作用。1959年，Sherry发现静脉注入活化的血浆素因子，可以产生两种不同作用，即溶栓作用和激活体循环中血浆素原作用。同时，Lederle实验室成功地纯化了链激酶，这种纯化的链激酶患者可以耐受，并发症少。1957年，Sherry用链激酶作为常规溶栓方法，开始投入负荷量，尔后用维持量。1958年，Sherry报道对急性心肌梗死患者静脉注入链激酶，试图用酶学方法迅速溶解冠脉内的血栓，以减少心肌梗死面积，减少心电不稳定性，以及预防附壁血栓的形成。溶栓治疗的效果表明，与急性心肌梗死后用药时间迟早密切相关。若在心肌梗死后14h内进行溶栓治疗。则住院死亡率低；若在心肌梗死后20～70h用药，则住院死亡率高。结果提示，早期行溶栓治疗效果较佳。

1964年，Bachmann首次从犬心脏纯化出组织血浆素原激活因子。1965年，Abbutt实验室报道了临床应用尿激酶治疗肺栓塞。这首先应该归功于肺血管造影术的应用，它促进了尿激酶和肝素对肺栓塞溶栓作用的比较研究工作。1970年，美国卫生部门赞助成立了尿激酶溶栓治疗小组，从而推动了溶栓治疗的发展。

三、静脉内溶栓

溶栓疗法问世初期，多采用静脉给药的方法，后来一度受到冷落，近10年又重新兴起。各国学者广泛采用大剂量、短程静脉注射链激酶和尿激酶的溶栓治疗。有的把这种方法列为治疗75岁以下、无抗凝禁忌证的急性心肌梗死患者的常规疗法。用药剂量为链激酶150×104　U／60min或尿激酶200×104　U／30min。临床资料表明，这一方案的冠脉再通率为50%～60%，对挽救缺血心肌非常有利，因为静脉注入链激酶可在急性心肌梗死出现症状后3h内进行，使冠脉获得早期再灌注，有利于缩小梗死范围。但是，大剂量静脉溶栓也存在着不足。首先，其溶栓效果尚不够满意，多数报道其冠脉再通率较低，为36%～60%。其次，链激酶的纤维蛋白特异性低，大剂量静脉注射可激活全身纤溶系统，而引起出血，而且有抗原性，可发生过敏反应。尿激酶的溶栓作用与链激酶相似，纤溶作用较轻，出血并发症少见。

1959－1979年，有许多学者对急性心肌梗死患者用持续静脉输入链激酶和尿激酶进行溶栓治疗的随机研究，现介绍如下，见表15－16。

表15－16进行链激酶与尿激酶研究概况

四、冠状动脉内溶血栓药

20世纪80年代是溶血栓治疗的新时代，不仅溶血栓药物有了新的发展，而且从静脉内溶栓发展到直接在冠脉内溶栓。冠状动脉内直接溶栓法由Boucek（1960年）首先应用，但在当时并未引起同行们的注意，故未能普遍推广应用。直到1976年，Chozov的大量临床研究工作之后，直接用冠脉内溶栓疗法治疗急性心肌梗死方得到推广。

1980年，Dewood对心肌梗死患者发病4h内进行了冠状动脉造影，观察到冠状动脉内栓塞的发生率很高，他的这一发现为临床开展溶栓疗法治疗急性心肌梗死提供了客观依据。

1979年，Rentrop于血管内局部点滴链激酶，使阻塞的血管获得再通。同年，他首创冠脉内注射链激酶溶栓获得成功。由于其疗效显著，故引起同行们的浓厚兴趣。冠状动脉内溶栓有以下特点：①溶栓效果显著；②缩小心肌梗死范围；③改善左心室功能；④降低死亡率。

ICT的再通指数：①胸痛迅速缓解；②心电图ST段抬高迅速消失，房室或室内传导阻滞消失。早期可出现Q波，表明急性心肌梗死早已发生，但演变加速；③出现特有的再灌注性心律失常，如舒张晚期室性期前收缩，加速性室性自主心律等；④在症状缓解的同时，即刻出现CPK－MB活性迅速升高，其峰值在胸痛开始后8～15h到达；⑤201铊心肌扫描，使原先存在的心肌节段性充盈缺损消失；⑥重复冠脉造影，证实梗死动脉已恢复血流。

五、溶血栓药的发展

自经典溶栓药物链激酶问世以来，陆续有许多新的溶栓药被发掘和临床应用。1981年，Hussain发现了前尿激酶（pro－urokinase，pro－UK）。该酶由人肾腺癌细胞培养基中取得，分子量为50　000u，系单链UK型纤溶酶原激活剂。但它只激活赖氨酸－纤溶酶（纤维蛋白聚合体形式），而不能激活谷氨酸纤溶酶（血浆中存在的形式），故对血凝块具有选择性。它先与其中一抑制因子结合成复合物，该复合物可被纤维蛋白分离。在纤维蛋白聚合体表面存在有纤溶酶的条件下，能迅速转换为双链UK。利用生物工程重组DNA技术可取得一定量重组前尿激酶（r－pro－UK），t1/2为4～7．5min，故需同时合用肝素。

1981年，Smith发现茴香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物（anisoylated plasminogen－streptokinase activator complex，APSAC），这种复合物的形成是先将纤溶酶原－链激酶复合物乙酰化，它没有水解蛋白的作用，但能拮抗血浆中α2－抗纤溶酶中和作用，并仍能与纤维蛋白结合。结合后的去乙酰化可自发恢复其激活纤溶酶原的特性，因此，对溶栓具有一定的选择作用。其突出特点是半衰期长，达105min，为一种长效制剂，而且可一次性静脉注入。

1981年，Rijken从黑色素瘤细胞培养基中分离出一种组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue－type－plasminogen－activator，t－PA），与天然t－PA性质相似，但产量有限，称mt－PA。

在血栓形成过程中，由于凝血酶的催化反应，最终使可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，由纤维蛋白单体聚合成一种复杂的网状组织，后者网罗血液成分而形成血栓。血栓形成后，机体能自动激活内源性纤维蛋白溶酶系统而溶解血栓。t－PA就是存在于血管内皮细胞的丝氨酸蛋白酶，在生理性催化作用下，它使纤溶酶原转化为纤溶酶，而达到溶解血栓的作用。其特点对纤维蛋白有很高的亲和性，还能将血凝块表面的纤溶酶原转变成纤溶酶，以消融纤维蛋白。

1983年，Pennica等应用重组DNA技术，通过在大肠杆菌中克隆化和表达人t－PA基因来制备t－PA获得成功，已能大量生产供临床应用。这种重组的t－PA称为阿替普酶（Alteplase，rt－PA），为含有526个氨基酸的蛋白质。

1984年，Vandewerf等首先将mt－PA应用于临床。7例急性心肌梗死患者静脉滴注mt－PA后，6例于19～50min出现冠脉溶栓。同年，Collen等报道，在急性心肌梗死后6h内，33例静脉滴注rt－PA　40～60mg，90min内25例（25%）冠脉造影证实冠脉再通。

1985年，美国急性心肌梗死溶栓疗法多中心协作组（TIMI）公布其随机对照试验的第一期资料，以及其他资料均表明，静脉滴注rt－PA的冠脉溶栓疗效，显著高于静脉注入链激酶。t－PA问世多年，已积累了丰富的临床经验。不过它价格昂贵，而且溶栓效果并不优于其他溶栓药。近年研究的新溶栓药不断问世，现已知体内还有10～15种蛋白质相互作用，参与血栓形成，其中8种已克隆化，氨基酸顺序已清楚，正在动物实验阶段或第一阶段临床试验中，估计不久将有新的溶栓药问世。近年来，我国已有不少医院应用尿激酶和蛇毒制剂行静脉溶栓治疗急性心肌梗死。