对血管紧张素转换酶的认识过程

1938年，Fridman的有价值而又令人迷惑不解的实验，促使研究者去进一步探讨肾素的作用机制及作用途径。直到1954年，Skeggs等首次发现了猪的血管紧张素转换酶（ACE），并于1956年证实它具有水解血管紧张素Ⅰ（ATⅠ）的C端两个氨基酸残基（组氨酸9－亮氨酸10），使ATⅠ转化为血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。1956年，Skeggs还发现马的血清中也存在ACE，并证实依赖于氯离子和其他离子，能被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。

1965年，Ferreira发现洞蛇毒液中含有一种混合物，有增强缓激肽的作用，并将其命名为缓激肽增强素（bradykinin－potentiatin geactor，BPG）。1968年，Ng和Vane设想机体内可能存在一种酶，既能催化ATⅠ向ATⅡ转化，同时又使缓激肽失活。1968年，Bakhle观察到洞蛇毒液中的肽类物质，可以加强缓激肽的作用，并能抑制ACE的活性。后来，许多实验室都对洞蛇毒液中的肽类物质进行了分离和纯化，并测定了氨基酸序列。1974年，Zacest认为这种使激肽失活的酶与ACE是同一类物质。ACE的产生部位，现已明确体内多处有该酶存在。1967年，Ng发现肺内ACE活性比血循环中活性高1　000倍，肺血浆膜和吞饮小泡转换速率是4μmol／min。从Opavil（1970年）至Disalvo（1973年）陆续报道了在肾、肝和体循环血管床处可以转换ATⅠ。20世纪70年代，证实正常动物改变钠平衡、氧合作用、肺血流动力学和口服避孕药，均可改变ACE的活性。继后陆续报道结节病和肺部疾病时，ACE的活性增强。1973年，Menill报道长期用脱氧皮质酮类药物和汞利尿药者，ACE的活性升高。国外20世纪70年代仅注意观察ACE使ATⅠ转化为ATⅡ的作用，以及研究肾素和ATⅡ与高血压发病机制的关系。

国内江时森于1983年首先用分光光度法测定高血压患者血清ACE活性变化，以及ACE抑制药卡托普利对ACE的抑制效应。

ACE特异性抑制药的研究和发展，为酶抑制药作为药物的研究提供了一种带有普遍指导意义的样板，为高血压的治疗提供了一种全新观点和全新手段。只有当一个酶对某一个疾病过程起关键性作用时，则该酶的抑制药才有治疗意义。由于ACE能催化两种不同的反应，所以它对血压的调节非常重要。ACE使一种活性很弱的ATⅠ转变为有强力升压作用的ATⅡ。ACE还能使有降压活性的缓激肽失活。这两种效应能使机体血压升高。因此，ACE的特异性抑制药就有降压作用。