血管紧张素Ⅱ受体的发现

血管紧张素Ⅱ（AⅡ）最初因参与调节血压和水钠平衡而引起人们的兴趣。近年来发现AⅡ作为内分泌、旁分泌、自分泌和胞内分泌（intracrine）的激素可能对各种细胞、组织、器官都有作用。生物化学和药理学研究早已提示在机体不同组织或同一组织存在不同类型的AⅡ受体。但由于实验技术和方法的限制未能深入研究AⅡ受体。1988年以来两类高选择性的非肽类AⅡ受体拮抗药的问世，为AⅡ受体的研究提供了良好的工具。分子生物学技术的发展使得从分子水平认识AⅡ受体成为可能。

一、AⅡ受体的分型

1989年，Whitebread等首先用放射性配基结合试验和非肽类AⅡ受体拮抗药研究证实，人和大鼠的肾上腺球状带存在2种AⅡ受体。因AⅡ受体类型的命名一时较混乱，1990年美国心脏学会高血压研究理事会统一了AⅡ受体类型的命名，规定用AT表示AⅡ受体的缩写，用1，2等区分不同类型；用A，B等表示不同亚型。把对氯沙坦（losartan，Dup753）敏感的受体定为AT1受体（曾命名为AⅡ受体1型，B型，α型）；对PD123177敏感的受体定为AT2受体（曾命名为AⅡ受体2型，A型，β型）。氯沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强3×104倍；PD123177与AT2受体的亲和力比AT1受体强3　500倍。AT1受体拮抗药有氯沙坦及其代谢产物EXP3174，DuP532，L158809，SC51316，SR47436，ICID6888，ICID8731，GR117289，SK＆F108566，TCV－116（CV－11974），A81282，CGP48933等；AT2受体拮抗药有PD123177（EXP655），PD121981（WL－19），CGP42112A等。非选择性拮抗药BIBS39和BIBS222对AT1／AT3受体的IC50（半抑制浓度）之比值分别是17和37。

二、AT1和AT2受体的分布

AT1和AT2受体的分布由组织的功能所决定，且存在种属差异。人的心脏、血管、肾上腺皮质、肾脏中AT1受体占绝对优势；肾上腺髓质、脑动脉、卵巢中AT2受体占优势；子宫只存在AT2受体。

不同生长期大鼠的AT1、AT2受体数量与分布有所不同，AT1和AT2受体总数：胚胎期＞幼年期＞成年期。胚胎期AT2受体比AT1受体多10倍以上。与成年期分布不同胚胎期骨骼肌、皮肤、膈肌、支气管和胃中也有AⅡ受体分布，以AT2受体为主。

三、AT1及AT2受体的分子生物学研究

（一）AT1受体

1991年，AⅡ受体的生物学研究取得重大突破。Murphy等和Sasaki等分别从大鼠血管和肾上腺球状带克隆出AT1受体cDNA。此后，大鼠肾脏和人肝脏的AT1受体cDNA也被克隆。AT1受体属于G蛋白偶联受体超家族，有7个跨膜段，肽链由359个氨基酸组成，分子量约为41kU，肽链在翻译后经糖基化修饰，最终分子量约为65kU。AT1受体的亲和力和信息转导作用非常重要。在大鼠和小鼠中又克隆出AT1AT及AT1B受体的cDNA。把大鼠血管中AT1受体定为AT1A受体，肾上腺中AT1受体定为AT1B受体。这两种受体亚型高度保守，均含359个氨基酸残基，同源性为94%，仅17个氨基酸不同，主要集中在羧基末端的胞外域和胞内域，跨膜段变异非常小。

人AT1受体长度与大鼠和小鼠的AT1受体相同，同源性分别为94．4%和95．3%。过去认为，仅啮齿类动物存在2种AT1受体，人只有1种AT1受体。人AT1受体与大鼠AT1A受体的跨膜段同源性非常高，胞外域的氨基酸变化与AT1B受体相同。因此很难把人AT1受体归为哪种亚型。这种观点现又受到挑战，因Konishi等从人胎盘中克隆出另一种AT1受体cDNA，并把胎盘AT1受体定为AT1B受体，肝和肾上腺中AT1受体定为AT1A受体。人AT1B受体也由359个氨基酸组成，与人AT1A受体有97．2%的相同序列，人AT1B受体mRNA仅在胎盘组织中较丰富。

调节AT1受体基因表达的因素较为复杂，其主要调节物是AⅡ，AⅡ的急性作用是使受体隐蔽或内在化，慢性作用是使受体向下调节。

（二）AT2受体

Mukoyama等于1993年从大鼠胚胎组织中克隆出AT2受体的cDNA。AT2受体由363个氨基酸组成，与AT1受体有34%的相同序列，也具有7个跨膜段，但第3个胞内环与经典的G蛋白偶联受体不同。因此AT2受体可能不与G蛋白偶联。

四、AT1及AT2受体的功能

（一）AT1受体的功能

研究表明，AT1受体与血管收缩、心肌收缩力增加、口渴、垂体激素分泌、醛固酮分泌和肾小管的水钠重吸收功能有关。AT1受体的分布部位也间接地证明了这一点。AⅡ能促进细胞增殖和肥大，刺激蛋白质、胶原、DNA的合成。这些作用可被氯沙坦拮抗，说明也是由AT1受体介导的。AT1A、AT1B受体与人AⅡ的亲和力相似，均与G蛋白偶联。这两种受体在功能上是否有差别，目前尚不清楚。

在不同组织器官倡导AT1受体功能的细胞机制不完全相同。GTP可通过G蛋白影响AⅡ与肾上腺、心脏、肝脏、肾脏、血管平滑肌中AT1受体结合。肝、肾上腺、肾脏的AT1受体与G蛋白偶联可以抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP水平。肾近曲小管上的AT1受体激活可使胞内cAMP生成减少，H＋／Na＋交换和Na＋／HCO－3协同运输增加；另一方面，AT1受体又使磷脂酶A2活化，花生四烯酸释放增加，5，6－环氧二十碳三烯酸生成增加，从而促进Ca2＋外流和抑制Na＋运输。肝、心、血管、肾上腺皮质中AT1受体与G蛋白偶联可激活磷脂酶C，促进磷脂酰肌醇水解成1，4，5－三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）。IP3使胞内储存钙释放，Ca2＋和DG共同激活蛋白激酶C，使胞内蛋白磷酸化。AT1受体还与磷脂酸D和磷脂酰胆碱水解生成磷脂酸，磷脂酸是DG生成的来源之一。磷脂酶A2激活后增加前列环素的释放。

（二）AT2受体的功能

AT2受体的确切功能至今尚未弄清。PD123319或PD123177单独应用时不能抑制外源性AⅡ的升压效应，但是它们可以增强氯沙坦抑制AⅡ的升压作用。

AT2受体的信息跨膜转导机制目前也不清楚。AT2受体可能通过抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP水平起作用。AT2受体可能与K＋外流有关。