心肌收缩时的能量供应

关于肌肉收缩的化学能量来源问题，历史上曾出现过多种学说。1907年，Fletcher和Hopkin观察到，死亡后肌肉产生乳酸，随后证明这些乳酸来源于糖酵解。这一发现，推进了1920年Myerhof对乳酸形成肌肉和做功关系的研究。实验是在无氧条件下，使乳酸的氧化被中断。他证明，糖类的消耗与肌肉收缩做功成正比。糖酵解和肌肉收缩直接相关，可以表示为糖原→乳酸＋机械能。

这一过程曾被用来解释大量实验数据，但很快被一个简单而容易证明的事实推翻了。1930年，Lundsgaard发现碘乙酸能使肌肉停止产生乳酸，但仍保持收缩能力。他发现有碘乙酸时，肌肉在既不消耗糖原也不产生乳酸的条件下仍在做功。不久又发现，肌肉在释放机械能时伴有磷酸肌酸的分解。与此同时Eggleton证明了肌肉收缩期间磷酸肌酸含量的减少和肌肉做功成正比。因此，可以合理假设，磷酸肌酸→肌酸＋Pi＋机械能。

人们从此认识到，糖原代谢成为乳酸所产生的能量并不直接提供肌肉收缩之用，而是被用于使肌酸和无机磷（Pi）重新合成磷酸肌酸。

不久，Lohman和Fiske分别发现了另一种物质，即在糖酵解过程中合成，并在水解时放出能量，此物质就是ATP。同时发现，ADP为磷酸肌酸水解所必需。腺核苷酸具有转移无机磷的能力，也就是将化学能从磷酸肌酸转移给某些耗能过程。磷酸肌酸的作用就是使ADP磷酸化成为ATP，然后ATP再水解产生ADP、Pi和释放出能量。所以，只有在腺核苷酸存在的条件下，磷酸肌酸才能水解为肌酸。以后又相继发现腺核苷酸参加细胞内若干效应：在这些效应中，ADP以高能磷酸键与Pi化合物形成ATP，而ATP之所以能够供给化学能就是通过这种磷酸键的水解。

尽管自20世纪30年代中期以来，已认识到ATP为肌肉收缩提供能量，但直至60年代以前，一直未能证明肌肉收缩伴有ATP含量的减少。直到1962年，Davies发现氟二硝基苯能选择性毒害磷酸肌酸激酶。后者是催化Pi从磷酸肌酸转移到ADP的酶。由于这一发现，才有可能证明ATP水解和肌肉做功之间存在着比例关系。自从医学先驱们在20世纪20年代证明由糖原产生乳酸与机械能释放存在着比例关系以来，现已能用实验证明，ATP直接参与心肌收缩的化学过程。

ATP对许多细胞系统具有两类效应，即低浓度ATP具有基质效应，使ATP酶半饱和ATP浓度低于1μmol（心肌内ATP浓度近5mmol），高浓度ATP具有变构效应。心肌能量不足时以变构效应的影响最大。

1．ATP浓度对心肌的影响　有3种作用：①高浓度ATP可使肌动蛋白和肌球蛋白分离，使心肌处于舒张状态，这就所谓“增塑效应”。当ATP浓度降低时（若干mmol），促进肌动蛋白和肌球蛋白相互作用，加速ATP水解，使心肌处于强直状态。②ATP浓度降低，使肌浆网的钙泵功能减弱，于是心肌的舒张功能出现障碍。③ATP浓度降低，使跨肌膜Na＋梯度减低，于是舒张期（Na＋／Ca2＋变换）Ca2＋移出细胞减慢。

心肌肥厚的能量供需和消耗的不平衡及其后果，对心力衰竭患者的治疗可能具有指导意义。

肌球蛋白ATP酶活性因动物和心肌功能状态而不同。肌球蛋白ATP酶活性改变的机制，主要是根据Wikmah—Coffelt等的研究和假设。他们认为：在肌球蛋白分子的头部，轻链对重链的ATP酶有抑制作用。当轻链的组成比例升高时，其抑制作用亦加强，肌球蛋白活性即降低，心肌收缩性亦随之降低。后来的研究发现，轻链的作用远非过去想像得那样简单，仅轻链Lc1（分子量为28　000）与ATP酶活性有关，而且也不是单纯的抑制作用。轻链Lc2（分子量为18　000）则与肌球蛋白ATP活性无关，而且有调节肌球蛋白－肌动蛋白的相互作用。所以，两个轻链都与心肌的收缩性有关。

心肌内ATP含量不足，对心肌收缩性的影响有两个方面：即对收缩蛋白的影响和对兴奋－收缩偶联的影响。

2．心脏产能速率的控制途径　有以下3种：①受激素控制。其控制原理是调节脂肪和糖这些底物进入中间代谢的速率。通过这种调节，一个激素信号就能增强心肌化学能的供应。②受高能磷酸控制。这种类型的控制，能对细胞所需的高能磷酸作出反应。该控制有许多作用点，如保证ATP的形成与消耗的匹配，使心肌细胞的化学能保持恒定，使产能率不致落后于耗能率。③受氧化还原控制。该控制通过中间代谢与氧化还原有关的辅酶而发现的。有氧代谢和无氧代谢主要是靠这种控制来整合的。

上述这些控制旨在使心肌内ATP保持相对衡定，同时也使心脏能充分利用由冠脉供应的底物。

从生物化学观点出发，心肌细胞的能量利用和储存与心力衰竭发生机制的相互关系，观点仍不一致．

1949年，Bing抽取冠状静脉血样本以研究动物心肌对底物的利用。其实验原理是：测定单位心肌摄取糖、脂肪酸的量，以及摄取氧的能力，以反映心肌能量的利用能力。

1958年，Molfert首先报道实验性心力衰竭时心肌的肌球蛋白生化特性，因而心力衰竭时心肌收缩蛋白不能充足利用能量的理论曾一度盛行。

1960年，Katz等利用Bing的实验原理，观察不同类型的心力衰竭患者心肌对能量的利用，结果表明，瓣膜性心脏病和高血压性心脏病心衰者的心肌能量产生和利用是正常的。

1962年，Meesson用人工缩窄主动脉的方法造成暂时性左心室功能不全后，观察到下列现象：①心肌糖原含量下降，表示磷酸肌酸缺陷和能量生成的某些酶缺乏；②心肌核糖核酸增加，表示心肌蛋白合成速率增加。当心肌肥厚能足以代偿心功能时，蛋白合成增加的现象消失。当发生心力衰竭时，心肌合成蛋白的速率则又下降。

关于心力衰竭时心肌能量的储备也有两种观点。一种是1949年Wollenberger报道的心力衰竭时高能磷酸复合物含量并不减少，直到1966年Brauwald等仍支持这一观点；另一种是1961－1966年Furchgoll等报道的慢性实验性心力衰竭的研究，结果显示衰竭的心脏磷酸肌酸和ATP水平明显减少。

1967年，Luchi报道心力衰竭时肌球蛋白ATP酶活性降低。1970年Katz总结了前人的研究成果，认为心脏肥厚和心力衰竭演变的各个时期中，心肌可能均有生物化学的改变。

1981年，Silber指出：心力衰竭时能量的产生、利用和储存的能力改变，仍须进一步研究。

1989年，Katz提出了心力衰竭时心肌基因表达异常的学说。主要有下列3种：①ATP酶活力降低；②LDH、CK、肌浆网钠泵改变；③心肌球蛋白重链的变化。肌球蛋白重链有2种：快肌球蛋白（fast myosin），决定肌球蛋白ATP酶的高活性和心肌快速缩短速度；慢肌球蛋白（slow myosin），决定肌球蛋白ATP酶的低活性和心肌缓慢缩短速度。超负荷的肥厚心脏是慢肌球蛋白取代快肌球蛋白而降低了心肌收缩力。心房超负荷时，心房快肌球蛋白减少。肌球蛋白的重链决定肌球蛋白的能量释放速率。重链有3种类型，其中V1由两条α链组成，活性最高；V2由一条α链和一条β链组成，活性次之；V3由两条β链组成，活性最低。V1向V3的转变，意味着心脏在慢性收缩速度的情况下，节省能量消耗，以保证心肌继续进行做功。