心力衰竭时神经体液轴的变化

充血性心力衰竭是一个复杂的临床综合征，其基本障碍是休息或活动时周围组织供血不足。一般认为哺乳动物对这种非特异性缺陷能启动一系列代偿反应，维持生命重要器官的灌注压以保护生命。心力衰竭时心排血量的降低，引起神经激素的变化（即神经体液轴）曾被认为是有利的代偿反应，是机体维持内环境稳定的一种保护性反应。实际上，心力衰竭时神经体液轴的变化，加重心力衰竭，这些代偿性反应最终仍将表现出心力衰竭的全部征候群。

一、自主神经调节障碍

人体能在低血容量时维持动脉血压的稳定，是靠神经体液系统来维持的。所以，交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS），以及精氨酸加压素对于循环的正常反射性调节是非常重要的。当血压降低时，这些系统能迅速全部激活以维持正常血压。从理论上讲，这些系统的作用目的是恢复其灌注压，以对抗脱水和创伤性出血。但在心力衰竭时，试图借助于增加血管阻力与保留水盐来维持灌注压，则很可能出现不良后果。心力衰竭时，自主神经调节功能异常，主要表现在：①血流动力学对刺激的应激性降低；②动脉压力感受器反应性降低；③休息状态下，交感神经系统已接近于最大兴奋状态；④心脏不能对已增强的交感神经刺激起反应；⑤心脏迷走神经系统调节功能降低。

心力衰竭是一种复杂的综合征，它所涉及的神经体液的反应是多方面的，其机制是错综复杂的。首先是血浆儿茶酚胺水平的变化，血循环中具有高儿茶酚胺水平的特点，尤其是去甲肾上腺素水平。去甲肾上腺素本是一种神经递质，不是血液循环内的激素。目前，一般都将静脉血浆去甲肾上腺素水平作为交感神经系统活性有价值的指标。在与儿茶酚胺水平相平行的反应性指标中，还有RAAS和精氨酸加压素的反应性变化。它们的综合作用对衰竭循环的影响如何？是支持衰竭的循环还是加重衰竭的循环？是进一步加重在后负荷应激下工作效率差的心肌的负担？1985年，Francis提出了上述因素相互作用的恶性循环学说。

心力衰竭时，心排血量下降，通过代偿机制，使交感神经系统、RAAS活性增强，精氨酸加压素增加。三者的共同作用，引起血管过度收缩和水钠潴留，结果导致心脏负荷增加，从而加重了心力衰竭。虽然交感神经系统和内分泌系统在胎胚发生上各有其起源，但二者互相有重叠。所以，心力衰竭时，交感神经系统、RAAS和精氨酸加压素系统则相互作用着。例如，ATⅡ除了对小动脉收缩作用和刺激醛固酮分泌和释放作用外，它还能促进自主神经系统中去甲肾上腺素的传递，同时它也是精氨酸加压素释放的刺激物。反之，精氨酸加压素强化了去甲肾上腺素和ATⅡ的血管收缩作用。心力衰竭时，循环系统的反射性调控失调，从而触发了这种恶性循环的发生和发展。上述3个系统在心力衰竭时被激活的确切机制尚不完全明了。这些系统中可能虽处于不同控制机制下，但有相互促进其生物学活性作用。

心力衰竭时交感神经的激活对心脏的影响表现在以下两方面：

1．利　①心动过速，使心排血量增加；②小动脉收缩，使平均动脉压升高；③静脉张力增加，使舒张末期容量增加；④刺激肾素释放，使舒张末期容量增加，平均动脉压升高；⑤心肌肥厚，使心排血量增加，射血分数增加。

2．弊　①心肌耗氧量增加，舒张功能下降；②小动脉阻力增加，射血分数下降；③前负荷增加，心室壁张力增加；④心室顺应性下降，充盈压下降；⑤心律失常。

二、心房肽与心力衰竭

心房肽在心力衰竭中的作用，表现在以下几方面：①降低肾小球阻力，增加肾小球后阻力，从而提高肾小球内毛细血管压力；②增加肾小球滤过膜通透性，增加肾血浆灌流量。上述作用使肾小球滤过率增加。心力衰竭时促进心房肽释放的因素有，心房的压力和容量的增加，心动过速，输入盐水或高钠饮食。在处于心房肽的研究高潮中，人们曾对它的作用寄予厚望。从理论上看，心房肽的作用正好是可以纠正心力衰竭时前述3种神经激素的恶性循环作用，故心房肽可能在心力衰竭的病理生理改变中发挥重要的有益作用。然而，内源性心房肽在心力衰竭中的作用，其观察结果并不令人鼓舞。但对心力衰竭患者补充外源性心房肽，经初步观察效果令人满意。

三、肾素－血管紧张素－醛固酮（RAA）轴的变化

正常时，肾素的释放由4个互相依赖的因素控制：①肾小球旁细胞犹如微型压力换能器，感知入球小动脉中灌注压的变化；②致密斑细胞的功能犹如化学感受器，监测远端肾小管中的钠负荷，并将这一信息反馈至肾小球旁细胞，适当地调整其肾素释放；③交感神经通过β受体，调节肾素释放；④许多循环因素可改变肾素释放。总之，肾素释放的控制是综合性的。

醛固酮的释放有3个调节机制：即肾素－血管紧张素系统、钾盐和ACTH。

心力衰竭时，RAAS的活性状态有赖于患者的身体情况。急性左心衰竭时，在血管内容量扩张和体循环血压恢复之前，血浆肾素活性和醛固酮水平显著升高。这一升高导致血压增加，后者依赖于ATⅡ的水平。由于ATⅡ的血管收缩作用，肾血流显著减少，出现氮质血症。随着心力衰竭的稳定和细胞外液容量的扩张，RAA轴的数值恢复正常。然而，在细胞外液容量扩张时，“正常”血浆肾素或醛固酮浓度可以认为已经是不适宜地升高。RAAS在心力衰竭发病机制中的作用已逐渐被人们所认识。早在1962年，Davis等在实验性心衰中观察到血浆肾素活性增强。现已公认心力衰竭时，RAAS活性增强带来下列不良后果：①使血管收缩，增加外周阻力。ATⅡ是强有力的升压物质，其作用强度为去甲肾上腺素的40倍，它可作用于血管平滑肌上ATⅡ受体，使小动脉和小静脉收缩；②高肾素、高钠可加重心室功能不全；③外周血流重新分布，使肾小球滤过率下降，肾排钠排水功能也相应下降；④水钠潴留、血容量增加；⑤ATⅡ作用于交感神经突触前膜上ATⅡ受体，促使儿茶酚胺释放；⑥交感神经反应性增强；⑦刺激AVP分泌，促进钠和水在血管壁蓄积。

RAAS在心血管内环境稳定中作用见图21－1。

心力衰竭时，组织中RAAS的激活也带来有害的影响，表现在血管和心脏RAAS的影响：①血管RAAS的激活可导致容量血管顺应性下降，小动脉阻力增加，结果使心脏后负荷增加；静脉收缩引起前负荷增加；肾和内脏血管收缩引起区域性血流重新分布。②心脏RAAS的激活引起4方面的不利影响：其一，ATⅡ的直接细胞效应引起舒张功能不全；其二，刺激β肾上腺素能作用引起心律失常；其三，冠脉收缩引起心肌心内膜下缺血；其四，原癌基因（proto－oncogene）表达引起心肌肥厚和心肌改建。

图21－1　RAAS和激肽－前列腺素系统在心血管内环境稳定中作用

总之，心力衰竭时，机体内神经体液轴的变化是多方面的。1988年，Packer总结心衰时神经内分泌变化有下列异常：①中枢神经体液轴调节异常，因为心脏功能的任何改变都将影响脑部血流，故尔触发了中枢神经系统释放神经激素；②神经内分泌激素从心脏释放；③神经内分泌激素从肾脏释放。

四、神经体液轴的相互作用

1988年，Packer将心衰时神经体液轴的激活过程及其相互作用分为4期：

第1期　交感神经系统和肾素－血管紧张素系统被激活，以维持体循环血压和心排血量，当心房内压力增加和动脉血压增高时，导致压力受体介导的机制起作用，从而抑制交感神经兴奋并使心房肽释放。心房肽可限制交感神经的血管收缩效应，以及抑制由肾上腺素能神经介导的RAAS的功能。上述因素相互作用，以保持循环内环境稳定。此期体循环血管阻力无明显改变，Na＋处于平衡状态。

第2期　若血流动力学改变，则进入慢性期，出现一系列不利效应，致使内源性血管收缩和血管扩张之间的内环境稳态发生改变。

第3期　体循环血管收缩性激素占优势，导致一系列病理生理改变。如心排血量下降，肾血流减少，肾素释放，水钠潴留，血管收缩。上述多因素相互作用，加重了心脏负荷，使心功能进一步恶化。

第4期　心力衰竭进一步加重，导致肾血流进一步减少，甚至达临界水平，从而触发肾脏释放肾素和前列腺素。两种激素相互作用，以保护肾小球滤过率。本期心房肽对肾内血流动力学已不再起作用。此期前列腺素成为拮抗肾内血管收缩的激素。第4期肾血流减少达临界水平，提示心功能衰竭已发展到严重阶段。五、心力衰竭发展的神经激素机制

20世纪80年代末90年代初，越来越多的研究证据表明，某些方法虽然在治疗初期对血流动力学指标可能并无疗效，甚至使之恶化，但是最终却有助于改善左心室功能障碍或心力衰竭患者的长期预后。有两种药物，即ACEI和β肾上腺素能受体阻滞剂，使人们对心力衰竭的看法大为改观。动物模型和临床试验资料表明，心力衰竭的特征是泵衰竭，ACEI和β受体阻滞剂都能阻止泵衰竭的发展，终止甚至逆转心力衰竭过程中出现的心脏进行性扩张。所以心力衰竭应被看作“神经激素模型”，其病情进展系具有心血管毒性的生物活性物质过度表达所致。“神经激素”在很大程度上是一个历史名词，反映了早期研究的观察结果，神经激素模型提出了一个重要概念，即心力衰竭的发生发展是具有心血管毒性的多种生物活性物质过度表达，与血流动力学状态无关。

心力衰竭的发生机制在于多种神经激素长期激活，直接损害了心血管系统的终末靶器官。所以，神经激素机制逐步激活可以解释为何急性心肌梗死后多年，即使不再有缺血，但心力衰竭还会继续发展，还能解释为何病因不同的患者，心力衰竭的临床表现看起来都一样，因为不管病因怎样，病变发展的最终结果都是由一系列极为相似的生物活性分子造成的。

迄今发现的许多物质都是生物活性分子，包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素、醛固酮以及肿瘤坏死因子等，其生化特性足以引起心力衰竭。当然，心力衰竭发展还可能为某些具有保护作用的内源性扩血管物质减少所致，例如一氧化氮、利钠肽、前列腺素以及激肽类物质，由于含量不足，无法拮抗血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素的缩血管作用，从而引起外周血管收缩，内皮细胞功能障碍。心力衰竭时，最有力的代偿机制或许是心脏对肾上腺素能刺激的反应升高。与其他代偿机制不同，肾上腺素能神经系统激活后能够通过各种方式维持或改善心脏功能，如通过释放非渗透性血管加压素作用于β肾上腺素能信号传导通路，增强心肌收缩功能，提高心率，引起心肌细胞肥大，增加心室扩张容积／舒张末期容积比值。虽然心肌肾上腺素能信号系统激活有助于维持心功能，但是另一方面它也会通过β1受体通路引起心肌病。