血管扩张药与心力衰竭

一、血管扩张药治疗心力衰竭的理论基础

血管扩张药治疗心力衰竭开始于1968年，它的应用是心力衰竭治疗历史上重大进展之一。血管扩张药的临床应用是基于对心肌性能的进一步了解，对心脏生理学特性尤其是对控制心肌做功和力学的知识有了进一步了解。这项研究的一个突出成果是应用作用于外周循环的血管扩张药来治疗急性和慢性心力衰竭。因为正常人心脏做功是左心室负荷及其内在收缩状态之间相互作用的表现。实质上，心力衰竭患者的心肌收缩力变化较小，而心脏做功更直接地由外周循环所决定。这样就有理由用直接作用于外周血管的药物来影响患者症状的参数一心室充盈压和心排血量。而且明确了心泵功能是受心肌收缩力、心率、心脏前后负荷和Frank－Starling心室功能曲线的影响，以及心力衰竭时在上述参数变化的基础上才将血管扩张药付诸临床使用。正因为血管扩张药能使小动脉、小静脉扩张，从而改变心脏的前后负荷，改善心力衰竭时不利于机体的血流动力学状态，解除外周血管阻力增加的异常反馈机制，进而实现了治疗心力衰竭的作用。心力衰竭的血流动力学表现见表21－9。

表21－9　心力衰竭的血流动力学表现

PADP－PAWP：肺动脉舒张压和嵌压梯度；PAWP：肺动脉嵌压；RAP：右心房压。

二、血管扩张药的分类

血管扩张药有广义及狭义两类。广义血管扩张药是指凡能使血管扩张，提高血管容量，降低外周血管阻抗的药物；狭义的血管扩张药又称直接血管扩张药，这类药并不通过自主神经或其他血管活性物质显效，而是直接作用于血管壁以松弛血管平滑肌，降低了血管张力。

（一）血管扩张药的广义分类

1．直接血管扩张药：硝酸酯类、肼屈嗪、硝普钠、二氮嗪、米诺地尔等。

2．作用于α受体的药物

（1）α1及α2受体阻滞药：酚妥拉明，酚苄明，氯丙嗪等。

（2）α1受体抑制药：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，曲马唑嗪，布那唑嗪等。

（3）中枢性α2兴奋药：甲基多巴、可乐定、胍法辛等。

3．β及多巴胺受体（DA）兴奋药

（1）完全性β受体兴奋药：异丙肾上腺素。

（2）β2受体兴奋药：沙丁胺醇、丁胺吡啶、特布他林等。

（3）DA兴奋药：多巴胺。

4．血管紧张素阻滞药

（1）血管紧张素Ⅱ拮抗药：沙拉新。

（2）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利，依那普利，贝那普利等。

5．神经节或神经节后阻滞药：美卡拉明，胍乙啶等。

6．钙拮抗药：维拉帕米，硝苯地平，地尔硫等。

7．利尿药

（1）袢利尿药：呋塞米、布美他尼等。

（2）噻嗪类利尿药：嗪甲唑酮。

（二）按血管扩张药的作用部位分类

1．扩张容量血管减低前负荷的药物：如硝酸甘油、硝酸异山梨酯。

2．扩张阻力血管减轻后负荷的药物：如肼屈嗪、硝苯地平、米诺地尔。

3．均衡扩张静脉和动脉的药物：如硝普钠、哌唑嗪、卡托普利、曲马唑嗪。

（三）按血管扩张药的作用机制和作用部位分类（1983年）见表21－10：

表21－10　血管扩张药的作用机制和主要作用部位

三、经典的血管扩张药

（一）硝酸酯类

亚硝酸异戎酯是一种很强的血管扩张药，是最早用来治疗心绞痛的硝酸酯，已有130余年历史。该药的作用时间非常短，还有限制其使用的其他因素存在，故已不再应用于临床。然而也因其作用时间短之优点，故可用来检查冠脉最大血流量。

硝酸甘油是第二个用于临床的硝酸酯，仅迟于亚硝酸异戊酯。1879年，Murell报道了舌下含服硝酸甘油的作用与吸入亚硝酸异戊酯的疗效相似，从而开始了其正式临床应用。硝酸甘油治疗心力衰竭的机制与下列因素有关：

1．降低左心室充盈压　传统观点认为硝酸甘油是静脉扩张药，给药后产生静脉容积增大，将静脉血隔置于静脉系统中，由此减少了回心血量，进而降低了左心室充盈压。

2．增加心排血量

（1）硝酸甘油引起外周小动脉扩张，血管阻力降低。

（2）肺血管扩张作用。肺血管扩张对左心室衰竭患者有重要作用。因为右心室功能是左心室衰竭患者运动耐力的一项主要因素。血管扩张药治疗过程中运动耐力的改变与右心室功能的改变的关系，比左心室功能改变的关系更为密切。而且，有右心室功能明显不全及右心室充盈压明显升高者，对血管扩张药不能起有益效应。因此，这些概念提示，面对体循环血管扩张时，只有在右心室功能保持良好时，或虽有右心室衰竭但出现明显肺血管扩张，以致右心室射血阻抗减低时，左心室排血才会增加。因此，硝酸甘油不仅通过降低体循环血管阻力，同时也通过肺血管床的直接扩张而发挥许多有益作用。

3．扩张静脉，降低肺及体循环阻力　使中央血容量转移到周围循环，缓解心内膜下缺血，并使左心室内的压力－容积关系朝着有利于心功能方向改变。

（二）硝普钠

1972年，Franciosa首次报道了静脉输注血管扩张药硝普钠治疗心力衰竭。

1975年，Palmer报道硝普钠的作用机制是影响血管平滑肌细胞Ca2＋流入，从而松弛血管平滑肌而达到血管扩张作用。

1977，Miller报道硝普钠与多巴胺合并使用，治疗心力衰竭的效果更佳。

迄今的研究表明，硝普钠的扩血管作用主要是通过升高细胞内在肌肉松弛过程中起重要作用的3′，5′－环磷酸鸟苷（cGMP）所致。具体过程可能是由亚硝基或硝普钠的降解产物，或由硝普钠与硫氰基作用生成的S－亚硝基硫醇，激活鸟苷酸环化酶而升高cGMP。硝普钠是选择性最好的血管扩张药，是均衡型血管扩张药，对动、静脉的作用相等。

（三）肼屈嗪

是一种动脉直接扩张药。于20世纪70年代中期开始用来治疗心力衰竭，肼屈嗪可以直接松弛小动脉平滑肌，减少血管阻力，对于静脉的扩张作用较小。该药松弛血管平滑肌的确切机制尚不清楚，可能是它能络合某些对平滑肌收缩来说是必需的微量金属元素，从而使血管平滑肌松弛而达到扩张血管的作用。

（四）哌唑嗪

是喹唑啉类衍生物，可降低周围血管阻力。哌唑嗪既可扩张小动脉，又可扩张小静脉。其作用机制是可选择性阻断节后α1肾上腺素能受体。由于本药有长时间血管扩张的特性，故近年来成功地用来治疗心力衰竭。

四、合理选用血管扩张药

不同类型的心力衰竭，其血管阻力增高发生机制可能不同。其一是神经机制：交感神经兴奋增高，释放去甲肾上腺素增多；其二是体液机制：血中去甲肾上腺素或血管紧张素的直接作用；其三是组织机制：血管平滑肌钠水蓄积或反应性改变，对去甲肾上腺素及血管紧张素敏感性增高，对缺氧所致代谢性扩张血管物质刺激的敏感性降低。心力衰竭患者的外周阻力增高，可能来自上述一种或数种机制，因此选用血管扩张药时应予以考虑。血管扩张药往往具有对阻力血管与容量血管的双重作用，但又有各自的特点。因此，使用时应依据患者血流动力学特点进行适当选择。为了降低射血流阻抗，以增加心排血量与做功效益，应以小动脉扩张药为主；为了减少回心血量，降低心室充盈压，以减轻肺充血与呼吸困难，应以小静脉扩张药为主。如果同时有心室充盈压过高及心排血量过低，则应联合用药或选择具有双重作用的药物。具体依个体化原则选用不同药物。

（一）慢性充血性心力衰竭，不论左心功能不全的原因如何，都可应用血管扩张药治疗。在用常规的洋地黄和利尿药治疗时，若症状仍持续存在，应考虑应用血管扩张药治疗。

（二）根据特定患者的主要血流动力学缺陷的血管扩张药预期的血流动力学效应，选用血管扩张药：

1．肺静脉压明显升高，心排血量足够时，可选用静脉扩张药（硝酸酯类）。

2．心排血量显著降低，体循环阻力增加，而肺毛细血管楔压正常或略高时，可选用小动脉扩张药（肼屈嗪或米诺地尔）。

3．心排血量低，而肺毛细血管楔压高时，可选用哌唑嗪、曲马唑嗪和卡托普利类，也可伍用肼屈嗪和硝酸酯类。

（三）有低血压时，避免应用使静脉压降低的药物，如哌唑嗪、卡托普利。

（四）初始剂量宜小，逐渐增加剂量，以达到最佳血流动力学效应和临床效果。

（五）某些血管扩张药可以引起体液潴留，应加用利尿药或加用醛固酮拮抗药。

五、血管扩张药的潜在不利作用

近年来，血管扩张药治疗左心室功能不全和心力衰竭有了长足的发展。血管扩张药的应用，对低血压的心力衰竭患者不能用扩血管的方法治疗这一经典观点提出了挑战。因良好的临床疗效鼓舞了临床医师用血管扩张药治疗心力衰竭的热情。然而应该指出的是，血管扩张药也像其他药物一样，有其潜在的不利作用：①某些病例可产生不利的血流动力学作用，如当充盈压过低时，静脉扩张药可使其更低，导致心排血量减少、低血压和反射性心动过速。②交感神经张力及对儿茶酚胺反应性增加时，亦可导致潜在不利的作用，如发生心绞痛或心律失常。③具有增加心肌收缩作用的血管扩张药，可因增加耗氧量而使病情恶化。④血管扩张药最重要的不利影响是降低动脉压，因为动脉舒张压代表着冠状动脉的灌压，左心室舒张末期内压的升高又限制了心内膜灌注。因此，降低动脉舒张压而不降低左心室舒张末期内压的血管扩张药，可使冠脉灌注的压力阶差减小，影响了心肌的有效灌注。冠脉狭窄患者的动脉舒张压必须高于8．0kPa（60mmHg）时才能维持心肌的有效灌注。⑤血管扩张药另一可能不利作用为“冠脉偷窃症候群”，用血管扩张药后，由于供应正常心肌血管床的小动脉阻力减少，使流向正常心肌的血流量增加，而流向缺血组织的血流反而减少。⑥损害了心肌收缩功能。

血管扩张药的临床应用是否延长心力衰竭患者的寿命尚不明确。尽管血管扩张药仍存在一些潜在的不利作用，但是，用血管扩张药治疗急、慢性心力衰竭仍然是一个很活跃的临床研究领域。目前这一研究工作在三个领域内进行：新药评价，血管扩张药的血流动力学效应及其代谢效应，血管扩张药的长期临床效果。