从国际高血压指南看钙拮抗药在高血压治疗中的地位

钙拮抗药是一种重要的心血管治疗药物，现已被广泛用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等心血管疾病。目前，用于高血压治疗的钙拮抗药均以长效、副作用低、服用方便且能24h覆盖而广泛的用于临床。如氨氯地平、非洛地平缓释剂、硝苯地平控释剂及拉西地平等则是这一类降压效果较好的长效钙拮抗药。

1995年及1998年，美国两次掀起钙离子拮抗药风波，提出高剂量及短效的钙拮抗药可能增加心肌梗死的危险，并可能增加高血压癌症发生率及胃肠道出血的危险性。对此，近些年在全球范围内开展了一系列有关钙拮抗药的高血压循证医学临床试验，从降压达标、中间终点及终末终点多方面全面评价CCB的临床应用作用（HOT study，INSIGHT study，STOP　2study，NORDIL study与ALLHAT study）。根据这一系列临床试验的证据，出台了新的美国高血压指南（JNC7）及欧洲高血压指南（ESC／ESH　2003），在这些新的指南中，均重申了钙拮抗药在高血压治疗中的作用及地位。欧洲高血压指南出自于欧洲的专业学会团体，从学术的研究领域指南探讨了钙拮抗药在高血压治疗中的作用，指出了钙拮抗药的明确适应证为：老年高血压患者、单纯收缩期高血压患者、高血压有心绞痛患者、外周血管病患者、颈动脉粥样硬化及高血压伴妊娠的患者。指南中无强制性适应证及禁忌证，而可能的禁忌证为：快速心律失常及充血性心力衰竭。从而为钙拮抗药在高血压中提供了广阔的治疗空间。在2003年新公布的美国高血压指南中，钙拮抗药在无强制性适应证中的1级高血压单独用药和2级高血压的合并用药中均有其重要的应用地位，但在强制性适应证6项中仅有2项（冠心病高危患者及高血压伴糖尿病）适用于钙拮抗药治疗。对此国内学者有不同的反响及看法，一些学者从强制性适应证的数量较少，而片面地认为钙拮抗药的应用应受到限制。事实上钙离子拮抗药在高血压的应用已从两个指南确定的适应证及强制性适应证中得到了充分的扩展，具体表现在如下方面。

1．结束了钙拮抗药的争论风波，确定了钙拮抗药长期治疗高血压的安全性　由于CCB在高血压治疗中的风波，近5～8年中全球许多学者（尤其美国学者）对钙拮抗药长期应用提出质疑及顾虑，长达6年的ALLHAT试验的结果得出这样的结论，即钙拮抗药在长期的高血压治疗中，与其他药物相比未增加心肌梗死的死亡，也未增加肿瘤及消化道出血的风险。并在近期美国公布的JNC7中，作为冠心病高危人群中的强制性适应证的治疗。

2．确定了钙拮抗药在糖尿病治疗中的地位　长期以来钙拮抗药由于其对肾脏血流动力学的不利影响（扩张入球小动脉），因此在糖尿病肾病的应用中受到限制。然而在长达4～6年的INSIGHT STUDY，及ALLHAT STUDY的2项有CCB治疗的大型临床试验研究中发现，钙拮抗药在长期治疗高血压的过程中，有极低的新发血糖增高的概率，在高血压糖尿病的亚组中，血糖增高的比例及发生肾脏损害加重的比率明显低于利尿药组，从而证实了钙拮抗药在降压中不影响糖代谢、脂代谢，是继ACEI及ARB以后的较好降压药物。在长期的降压试验中还发现，钙拮抗药与ACEI及利尿药一样，在高血压及高血压伴糖尿病的亚组患者中长期使用能够明显降低心血管的病死率。因此，美国JNC7的高血压指南中，将钙拮抗药第一次列为糖尿病的强制性适应证中，从而扩展了钙拮抗药治疗高血压的范围。

3．提出钙拮抗药在降压的同时，还有一定的器官保护作用　在2003年的欧洲高血压指南中指出，抗高血压治疗的获益并非来源于所用的降压药物，而主要是取决于血压降低本身，但亦有证据表明，不同类别的抗高血压药物具有特别的临床益处，提出钙拮抗药降压以外还有抗动脉硬化效果。欧洲高血压指南将颈动脉内膜中层厚度≥0．9mm作为动脉硬化的靶器官损坏的标志，而钙拮抗药在既往进行的5个（INSIGHT，ELSA，PREVENT，VHAS，MIDAS）大型临床试验中证明，与其他降压药物相比，在降压达标效果一致的情况下，有最好的逆转颈动脉内膜中层厚度作用，为钙拮抗药抗动脉硬化效果提供了明确的证据。

4．证明了钙拮抗药更适用于老年收缩期高血压患者的治疗　老年收缩期高血压是最多见的一种高血压类型，这类高血压患者多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低特点，有较高的脑卒中的风险，临床上使用钙拮抗药降压效果较好。欧洲高血压指南根据近年来的循证医学证据（STOP　2，ALLHAT，HOT，INSIGHT）提出，这类患者最适用于钙拮抗药治疗，同时在降低事件的发生方面会带来更多的益处。

5．钙拮抗药在高血压脑卒中一级预防中有一定的作用　中国高血压的发病及死亡在心脑血管疾病中均占第一线，从SYST－CHINA及SYST－EUR的临床试验中发现，在中国的高血压患者中脑卒中的发生是心肌梗死发生的4～8倍，而中国高血压患者使用钙拮抗药治疗（SYST－CHINA及SYST－EUR）可以使致死性卒中的风险降低44%～55%，使卒中后脑痴呆的风险下降50%。高血压的波动性及变异性是导致脑卒中的重要原因之一，夜间负荷增高性血压（非勺型）及凌晨高血压状态也是脑卒中可能的原因，作为长效钙拮抗药有较高的谷／峰比值（硝苯地平控释片），较好的血管选择性（非洛地平）及较平稳控制血压（氨氯地平）的特点。从而提供了降压同时减少脑卒中发生的可能。NORDIL临床试验的结果显示，地尔硫缓释胶囊在与β受体阻滞药对比治疗中，血压同时等达标，但地尔硫缓释胶囊显著降低脑卒中风险20%（P＜0．05），ALLHAT临床试验显示，氨氯地平在高血压高危患者长期达标治疗中，与利尿药比较降低脑卒中的风险7%，与ACEI（如赖诺普利）比较脑卒中的风险降低了22%。在高血压发生脑卒中的血压类型中流行病学的数据提示，单纯收缩期高血压要比混合性高血压及舒张压增高性高血压更容易发生脑卒中，从交叉试验的研究发现，在对单纯收缩期高血压患者分别使用ACEI、β受体阻滞药、利尿药及CCB后，最有效降低这种单纯性收缩期高血压的药物是CCB，从而为CCB在脑卒中的一级预防提供了治疗空间。

新近公布的国际高血压治疗指南，为中国高血压的防治提供了新的信息，中国高血压的高发病、高致残及高死亡状况，使高血压控制率受到了极大的挑战，结合中国老年高血压患者有较高的单纯收缩期高血压比例、有高盐饮食的习惯特点，在对这类高血压患者的治疗中钙拮抗药不乏是一类好药。然而钙拮抗药治疗的单药有效是有限的（35%～50%），增加剂量则可增加疗效（提高到50%～75%），但增加剂量也增加不良反应（头痛、踝部水肿）。因此，建议采用欧洲高血压指南中钙拮抗药常规剂量合并用药的方法。合理有效的联合用药，才能有效地控制血压，降低心脑血管事件的发生及病死率。