尼古丁替代治疗

目前认为，烟草中的尼古丁是导致吸烟成瘾的生物碱。美国精神障碍诊断手册（DSM－IV）和国际疾病分类（ICD－10）的诊断标准中，将尼古丁依赖列为物质依赖性障碍之一。

现有的临床研究和基础研究显示，尼古丁依赖与其他药物依赖一样是一种慢性易复发性脑疾病。对于尼古丁依赖的治疗包括药物治疗、心理和行为治疗、针灸和中药治疗等。尼古丁替代治疗（Nicotine－replacement）是WHO推荐的戒烟治疗方法，也是美国FDA批准的治疗方案，其治疗方法是在停止吸烟的同时使用尼古丁制剂。这种治疗可以减轻戒烟时出现的戒断症状，提高戒烟的成功率，降低复吸率；对于成瘾性极强的尼古丁依赖者，给予较长时间的尼古丁维持治疗，则可以减少随吸烟吸入的CO和焦油中400余种致癌物质对于自身、环境和他人的影响，也为最终成功戒烟奠定基础。

国际上尼古丁替代治疗药物的制剂类型有贴剂、口胶剂（口香糖型）、喷鼻剂、吸入剂及舌下含片等。我国目前尚无国产尼古丁制剂，尼古丁舌下含片用于戒烟治疗尚在临床试验中。现就国际常用尼古丁制剂的临床应用做一介绍。

一、用于戒烟治疗的尼古丁制剂

用于戒烟治疗的尼古丁制剂主要有尼古丁贴剂、尼古丁口胶剂、尼古丁喷鼻剂、尼古丁吸入剂、尼古丁舌下含片等5种。

1．尼古丁贴剂（Nicotine patch）　尼古丁贴剂于1992年在临床开始使用。一项包括17项研究（包含各种剂量尼古丁贴剂）的荟萃分析结果显示，经过6个月的治疗，试验组戒烟率为22%，而安慰剂组戒烟率为9%。另一项随机双盲对照试验报道，试验组1年戒烟率为19%，安慰剂组为12%。关于21，14，7mg／贴这3种剂量的临床研究显示，自报48～62个月的连续戒烟率分别为20%，10%和12%，而安慰剂组为7%。

使用尼古丁贴剂时需选取躯干或四肢的清洁、干燥、无毛的部位（必要时将局部的毛发剃除），撕去保护纸后应迅速粘贴到相应的部位，同时紧压10～20s，以确保贴得牢固。不同的剂量规格保留时间不一。规定的保留时间过后，撕下旧的贴片，在粘新贴片时要更换不同的部位。

5%使用者出现轻度皮肤反应，经常更换贴剂位置及应用类固醇激素软膏可缓解，只有不足5%的患者因皮肤反应而被迫停用；24h连续使用时一些患者可出现梦多、睡眠障碍。

2．尼古丁口胶剂（Nicotine gum）　美国FDA于1984年批准尼古丁口胶剂上市，1995年批准为非处方药。一项关于2mg和4mg这2种剂量规格的研究发现，4mg组尼古丁重度依赖者戒烟成功率轻度增加（但不具有显著性）。在这项研究中，受试者根据Fagerstorm尼古丁依赖量表的分值分为重度依赖者（＞7分）和轻度依赖者（≤7分），并随机设计为安慰剂组、2mg组和4mg组。对于轻度依赖者，3组的1年戒烟率分别为11%，18%和17%，而重度依赖者3组1年戒烟率分别为8%，20%和26%。

尼古丁口胶剂的具体用法是每欲吸烟时即咀嚼1片。因为口胶剂中大约有50%的尼古丁经口腔黏膜吸收，这就要求将其放于颊部慢慢咀嚼30min，以利于尼古丁的吸收，其间不宜饮水或进食。绝大多数吸烟者在治疗的头1个月每日用量为10～12片，最多不超过30片。当吸烟欲望减轻时可逐渐减少口胶剂的使用量，直至完全停药。

部分使用者可有口颌痛、呃逆、消化不良等不良反应，一般轻微而可逆（正确的咀嚼方法可减轻）。

3．尼古丁喷鼻剂（Nasal nicotine spray）　尼古丁喷鼻剂于1996年用于临床。一项随机双盲试验显示，试验组6个月的戒烟率为32%，安慰剂组为12%；1年的戒烟率试验组为26%，安慰剂组为11%。

具体用法：当患者感觉欲吸烟时，头稍微后仰，将制剂喷入鼻孔，尼古丁可通过鼻黏膜吸收。喷鼻剂较贴剂或口胶剂中的尼古丁更易吸收。通常初始剂量为1或2次／h（每喷1次约0．05ml，含尼古丁0．5mg），最高剂量为喷80次／d（大约半瓶），最佳剂量为至少喷16次／d。疗程一般为8周，再用4～6周逐渐停用，以防止戒断症状的发生。使用时需注意喷鼻时不要用鼻吸气或吞咽。

此剂型的不良反应是使用者鼻和咽喉局部短暂的不适感、流泪、打喷嚏、咳嗽（使用一段时间后症状可减轻且能耐受）。

4．尼古丁吸入剂（Nicotine oral inhalation）　尼古丁吸入剂于1998年开始在美国临床使用，为非处方药。一项安慰剂对照双盲试验显示，对于一些愿意长期戒烟的受试者而言，吸入剂对于短期戒烟的疗效较明显。1周内的戒烟率试验组为46%，安慰剂组为28%；3个月的戒烟率试验组为24%，安慰剂组为10%；1年戒烟率试验组为13%而安慰剂组为8%。

具体用法：①初始剂量一般为6～16只／d，习惯上每喷1次要呼吸20min后再喷下一只。②峰效应一般在用最后一只的15min后出现。③经调整后确立的最佳剂量一旦形成后就要维持3个月，然后再用3个月逐渐减量至停用。40%的使用者有口腔、咽喉不适感（规律使用可减轻）；另外也可能发生胃部不适。

5．尼古丁舌下含片（Nicotine sublingual tablet）　为国际上最新剂型，现已在欧洲（英国、瑞典）上市，目前美国FDA正组织临床试验。我国的尼古丁舌下含片制剂也正在临床试验中。尼古丁舌下含片的剂量规格为2mg／片，其疗效与口胶剂相当，是安慰剂的2倍，且能较好减轻戒断症状和渴求。其优点是服用方便，释放均匀，可避免口胶剂用药时的复杂技巧要求。

替代治疗递减的临床治疗方案：当渴求吸烟时即含1片，尼古丁重度依赖者每次可含2片，最高日剂量为20片。在找到最佳剂量后维持2～3个月，然后逐渐减量至停用。尼古丁敏感型者会有食管和胃黏膜刺激反应；另外，用药过量可能导致恶心、呕吐等症状。

二、尼古丁制剂的安全性

尼古丁用于戒烟治疗前，除作为杀虫剂使用外，并无医疗用途。临床应用初期，由于担心尼古丁制剂的安全性，只将其作为处方药物使用。但经过长期临床使用观察，药物不良反应很轻，且对于非吸烟者不会形成对尼古丁制剂的依赖问题，故现已作为非处方药。

尼古丁制剂对于心血管疾病患者也是安全的。因为吸烟时，除尼古丁外，吸烟者随烟雾吸入的其他物质会增加血液黏稠度，特别是吸入的CO会破坏血管内皮细胞。当然，尼古丁对于血流动力学的影响会增加心肌负荷，但由于使用尼古丁制剂时，不会吸入烟草中的其他有害成分，因此临床观察表明，尼古丁替代治疗对于患有心血管疾病的吸烟者是安全的，包括稳定型心绞痛患者。

注意实施尼古丁替代治疗时不宜突然停药，需逐渐减量至停药，以避免出现戒断症状。另外，戒烟头1个月的复吸率相当高，在此期间，除药物治疗外还要结合心理治疗才能获得理想的疗效。

三、尼古丁替代维持治疗

替代维持治疗（Replace maintenance therapy）是指每天使用一定剂量的尼古丁制剂，维持相对较长时间（数月或数年），其间剂量保持不变。这种治疗方案适用于多次复吸和对其他治疗效果不佳的吸烟者。与用于阿片类（如二醋吗啡）依赖的美沙酮维持治疗（Methadone maintenance therapy）的意义类似，与其不能彻底戒烟而反复复发，不如长期使用尼古丁替代制剂，其目的在于避免吸入烟草中其他有害物质，并减少被动吸烟的危害。有资料表明，与吸烟比较，长期接受尼古丁替代维持治疗是安全的，而且能够明显降低对身体和环境的危害。

总之，吸烟导致的尼古丁依赖就像高血压、高血脂一样是慢性疾病。与其他药物依赖的治疗相同，目前尚无专一用于消除心理渴求的特效药物。除药物治疗外，还应结合认知和行为治疗，并着眼于制定长期、综合的治疗方案。