在糖尿病冠心病患者中的应用

（一）DES在合并糖尿病的冠心病患者中的应用情况

糖尿病患者动脉硬化病变特殊，表现为范围广、程度重，并伴有多系统功能异常，且左主干、多支血管病变和弥漫型病变多见。糖尿病患者的冠脉很少形成明显的阻塞病变，但形成侧支循环的能力受损。冠脉易于发生正性重构，表现为在病变近段血管代偿性扩张以维持管腔面积和冠脉血流。糖尿病合并冠心病患者药物治疗效果不佳，往往需要血运重建。

与以往单纯PTCA和BMS支架置入术相比，DES的问世明显降低了再狭窄的发生率，使更多的患者尤其是糖尿病患者受益。雷帕霉素洗脱支架（sirolimus-eluting stent，SES）和紫杉醇洗脱支架（paclitaxel-eluting stent，PES）是FDA认证的两种临床常见的DES。DES可局部释放抗增生或免疫抑制性药物，具有预防支架内再狭窄的作用。SES有两层多聚涂层，内层为涂药多聚层涂有雷帕霉素，可有效控制药物释放速率。雷帕霉素是一种天然的大环内酯类抗生素，具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用，且为脂活性药物，易于穿透细胞膜，与胞质受体FKBP12结合，抑制特异的信号传递蛋白TOR，使P27活性增强，阻止细胞周期转化，从而抑制平滑肌细胞增生和迁移。而紫杉醇是一种细胞毒性药物，通过阻止微管断裂而阻断细胞分裂，造成细胞死亡，从而阻止平滑肌细胞增生。

（二）关于糖尿病患者应用DES与BMS的比较

以往的研究证实，与BMS相比，糖尿病患者置入DES能预防再狭窄，减少再次血运重建。从SIRIUS研究中的糖尿病亚组分析证实，SES对冠心病合并糖尿病患者的PCI具有有益的作用。用口服降糖药或饮食控制的糖尿病患者，在置入SES后，支架内再狭窄率较BMS下降65%；同时，其血管造影和临床疗效与非糖尿病患者相似。接受胰岛素治疗的糖尿病患者，SES与BMS相比，可使支架内再狭窄率下降77．7%，提示雷帕霉素抑制这些患者的内膜增生。但如果考虑病变节段再狭窄时，SES在糖尿病患者的疗效明显降低，其原因可能与操作技术（球囊损伤病变近端节段）或胰岛素生物降解雷帕霉素有关。

DIABETES I为多中心、前瞻性、随机试验。其主要终点为，随访9个月时，应用QCA测量晚期管腔丢失；次要终点为，再狭窄程度、最小管腔直径（minimal luminal diameter，MLD）、主要心血管不良事件（major adverse cardiaovascular events，MACE）及动脉瘤、晚期血栓、晚期支架贴靠不良等并发症。该研究共入选160例患者，分为SES组及BMS组，2年临床随访结果显示：SES组与BMS组相比，SES使糖尿病患者晚期管腔丢失下降了82%，靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）显著降低（7．7%vs　35%，P＜0．001），MACE发生率显著降低（12．8%vs　41．3%，P＜0．001）。DIABETESⅡ，随机入选80例患者为PES组，结果显示：随访1年时，PES组的MACE发生率与SES组相似，较BMS组显著减低。DIABETESⅠ、Ⅱ结果显示，SES与PES、BMS相比，晚期支架贴靠不良发生率最高，但无统计学差异，在应用双联抗血小板药物治疗的1年中，BMS较DES支架内血栓发生率高，但在1年停用氯吡格雷后，DES的支架内血栓发生率明显上升并超过BMS，但均无统计学差异。

对TAXUS系列研究进行的荟萃分析比较了PES与BMS治疗糖尿病冠心病患者的疗效。该分析共包括非糖尿病患者1　831例，糖尿病患者458例，其中口服降糖药304例，胰岛素治疗154例。糖尿病组与非糖尿病组相比，冠状动脉病变较长［（14．8±6．8）mmvs（13．9± 7．1）mm，P＝0．02）］，参考血管内径较细［（2．69±0．48）mm vs（2．76±0．47）mm，P＝ 0．002）］，支架长度较长［（23．5±10．0）mmvs（22．0±9．5）mm，P＝0．008）］；2个月随访中，糖尿病患者TLR较非糖尿病患者明显增加（14．4%vs　4．6%，P＝0．002）。PES与BMS治疗后支架内再狭窄率，在非糖尿病组患者分别为4．9%和22．9%；其中，在糖尿病组中，口服降糖药者为4．2%和32．9%，胰岛素治疗者为6．7%和33．3%。与BMS相比，PES治疗的患者其病变节段内再狭窄率明显降低：在非糖尿病患者下降68%，在口服降糖药者下降82%，在胰岛素治疗者下降76%。此外，与BMS比较，PES使糖尿病患者随访期内支架内管腔丢失明显减低。遗憾的是，尽管TAXUS系列研究证实DES虽然能降低再狭窄率与TLR，但其在死亡、心肌梗死、血栓事件的发生率方面，与BMS并无显著性差异。

2007年Boyden TF等对RAVEL、SES-SMART、TAXUSⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ等8项随机研究的荟萃分析显示，DES与BMS相比，可显著降低糖尿病患者支架内再狭窄和TLR的发生率（图10-4）。2008年Kumbhani等的一项荟萃分析包括了16个临床试验、2　951例患者，比较DES与BMS在糖尿病患者中的效果，结果也发现DES较BMS能降低再狭窄率，而二者在病死率与支架内血栓发生率方面相似。

图10-4　Boyden TF等的荟萃分析

ISR：支架内再狭窄（in stent restenosis）

（三）关于糖尿病患者应用SES与PES的比较

ISAR-DIABETES研究比较了SES与PES在糖尿病患者应用中的不同效果，结果显示：SES较PES相比晚期管腔丢失更少，造影再狭窄率显著减低，但TLR无统计学差异。SIRTAX研究同样对比了SES与PES在糖尿病患者中的效果，结果显示：临床随访9个月时SES组MACE发生率较PES组显著减低（图10-5）。最新的SIRTAX研究糖尿病亚组2年随访研究也显示：SES在MACE及TLR上显著优于PES。

图10-5　SIRTAX研究9个月时的累积MACE发生率

Mahmud等（图10-6）研究者对ISAR-DIABETES、TAXI、SIRIUS、DIABETES、SES-SMART、RAVEL、TAXUS II、TAXUS IV、TAXUS V、TAXUS VI、ISAR-TEST等12个随机试验进行荟萃分析，结果显示：在糖尿病患者中应用SES在TLR及MACE上均优于PES。但是，STENT4前瞻性注册研究却显示，1　680例糖尿病患者，570例PES，612例SES，9个月随访结果显示两组间无显著性差异，经校正后PES组MACE发生率显著低于SES组。因此，上述研究表明，在糖尿病冠心病介入治疗中，究竟哪种DES更加优越尚无定论，需要进一步的研究加以证实。

图10-6　Mahmud等荟萃分析

（四）新型DES

近几年为了降低再狭窄率又开发了许多新一代支架。Endeavor支架（zotarolimus eluting stent，ZES）采用的是新型抗增殖药物Zotarolimus，该药为雷帕霉素衍生物，ENDEAVOR研究显示ZES与BMS相比，可明显降低再狭窄率和血运重建率。2007年，Gershlick发布了关于其效果和安全性的进一步研究结果，结果显示8个月时晚期管腔丢失为（0．61±0．49）mm，总TLR率为4．9%，MACE为7．7%，24个月时TLR和MACE分别为6．5%和9．9%，24个月总的支架内血栓发生率为0．3%。该试验表明Endeavor支架是一种新型安全、有效的DES。另外，新型生物可降解涂层支架可能为未来的研究方向。国内山东吉威的EXCEL支架是已经应用于临床的生物可降解支架，不过其安全性和有效性仍需临床研究来证实。无涂层药物支架第二代DES大连垠艺紫杉醇微孔载药支架于2007年在我国上市，但其临床效果尚需进一步证实。