硫酸型药物

又名硫酸舒喘灵、舒喘宁、全乐宁、喘特宁、爱纳灵。

【性状】

为白色结晶性粉末，无臭，几乎无味。在乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醚中不溶。其硫酸盐为白色或近白色粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

【药理作用与用途】

1．基本作用与用途　为选择性β2受体激动药，能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，有较强的支气管扩张作用。对于哮喘患者，其支气管扩张作用至少与异丙肾上腺素相等。抑制肥大细胞等致敏细胞释放变态反应介质亦与其支气管平滑肌解痉作用有关。对心脏的β1受体的激动作用较弱，故其增加心率作用仅为异丙肾上腺素的1／10。因不易被消化道的硫酸酯酶和组织中的儿茶酚氧位甲基转移酶破坏，故本品口服有效，作用持续时间较长。口服生物利用度为30%，服后15～30min生效，2～4h作用达峰值，持续6h以上。气雾吸入的生物利用度为10%，吸入后1～5 min生效，1h作用达峰值，可持续4～6h。Vd为1L／kg。大部分在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原型药物少于20%，主要经肾排泄。临床用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿的支气管痉挛。控制发作多用气雾吸入，预防发作则可口服。

2．新剂型的作用与用途　沙丁胺醇控释片口服8mg，实验显示90%的药物以0．9mg／h的稳定速率释出，其释放不受酸碱度、胃肠蠕动及食物等影响，血中有效浓度可维持达12h以上。复方硫酸沙丁胺醇气雾剂比单用沙丁胺醇大大改善第1秒最大呼气量且更持久地舒张气管。沙丁胺醇控释胶囊可减少给药次数，减少用药量，减少不良反应。沙丁胺醇缓释片由于其特殊的缓释包被，血药浓度恒定，可维持12h。沙丁胺醇粉雾剂克服了气雾剂不能达到患者呼吸与喷雾同步的缺点，尤其适用于幼儿和吸气量弱的患者，其双层片含速释和缓释两部分，可使药物迅速达到有效血药浓度，使哮喘症状得到迅速控制。随后，缓释的药物能长时间维持有效的血药浓度，使药物作用能保持8h以上。口服渗透泵制剂，不仅能够使血药浓度较长时间的维持在有效范围内，而且避免了普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高了药物的安全性和有效性。硫酸沙丁胺醇药物树脂的释药速率不受胃肠道pH、酶、温度等生理因素的影响；因释药系统以多单位颗粒型给药，因而可减少胃排空对释药系统体内行为的影响；微囊化药物树脂可掩盖药物的不良异味，从而增加制剂的可口性；将药物树脂或微囊化药物树脂调配成混悬剂，尤适合儿童及吞咽困难的老年人服用。

【新剂型】

1．沙丁胺醇气雾剂［46］　溶液型和混悬型沙丁胺醇气雾剂［47］。按有关剂型技术要求而制成。

2．沙丁胺醇控释胶囊［48］　将盛有二氯甲烷的容器中，加入EC，水浴加热50℃，使EC溶解后，加沙丁胺醇药粉混匀，磁力搅拌，取正己烷缓缓加入，磁力搅拌，过滤，挥尽溶剂，得微囊。将微囊装入5号空心胶囊中，每粒胶囊含沙丁胺醇4mg。

3．沙丁胺醇缓释片［49］、控释片［50］　均是英国葛兰素公司生产。

4．复方硫酸沙丁胺醇气雾剂［51］　是贝林格尔-因格海姆公司在普通气雾剂的基础上加入了抗胆碱能药异丙托溴铵。每支含主药100μg，异丙托溴铵20μg。

5．硫酸沙丁胺醇粉雾剂［52］　上海医药工业研究院和上海天平药厂共同研制。

6．硫酸沙丁胺醇缓释双层片［53］　速释层，将淀粉、乳糖分别过80目筛，并混合均匀，加入5%淀粉浆，过18目筛制粒、烘干，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；缓释层，将HPMC和硫酸沙丁胺醇按比例混合均匀，用95%乙醇过18目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；压片，将上述两种颗粒用双层压片机压片，即得。每片含主药9．6mg。

7．硫酸沙丁胺醇口服渗透泵控释片［54］　将硫酸沙丁胺醇与氯化钠、PVP及CMC-Na分别过40目筛后混匀，加入75%乙醇制软材，过20目筛后制粒，40℃干燥12h，18目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀压片，即得片芯；醋酸纤维素、HPMC、PEG-1500溶解于二氯甲烷和甲醇的混合溶媒中，混合均匀，即得包衣溶液；将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待温度为50℃后，进行包衣，包衣液输入速度为0．6ml／s，压力为24．4 kPa，包衣锅内温度为40℃，直至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气0．5 h，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥48h。取上述干燥完毕的包衣片，用KJ-1型控释片剂激光打孔机在包衣外膜一侧上打成孔径为0．4mm的小孔，即得本品。

8．硫酸沙丁胺醇脉冲片［55］　将硫酸沙丁胺醇、CMS-Na及淀粉混匀，加10%的淀粉浆制成软材，过20目筛，40℃烘2h，然后加适量硬脂酸镁，混匀后压成片重45mg，直径5mm，硬度3．5 kg的片芯。将PEG-6000、氢化蓖和高分子化合物混匀，置水浴中加热至熔融，并不断搅拌使均匀，冷却至室温后，在研钵中研碎，过40目筛，然后加适量硬脂酸镁混匀备用。将称定的半量外包衣材料颗粒置冲模中，置片芯于颗粒中央，再将另外半量外包衣材料加入冲膜中，压成完整的脉冲片。

9．硫酸沙丁胺醇控释微丸［56］　将硫酸沙丁胺醇与淀粉（1∶5）混合均匀置包衣造粒机的供粉室中，称取适量淀粉与糖粉混合制成空白微丸为母核，置于包衣造粒机中制成微丸。

10．硫酸沙丁胺醇药物树脂［57］　将阳离子交换树脂去杂质，过筛，用水洗涤至净，滤干后用酸和碱反复处理，最后用水冲洗，湿态保存备用。

11．沙丁胺醇包合物缓释片［58］　沙丁胺醇乙基化β-环糊精包合物的制备和鉴定：取沙丁胺醇（125）及相应量的乙基化β-环糊精（主客分子物质的量比为1∶1），放入乳钵中，加50%乙醇6ml为溶剂，研磨25min，室温减压干燥12h，少量水洗，室温再减压干燥24h，过40目筛。同法制备沙丁胺醇乙基化β-环糊精包合物（1∶2），50%乙醇10 ml为溶剂，其他条件相同。经X射线衍射法和电喷雾质谱法证明已形成沙丁胺醇乙基化β-环糊精包合物。沙丁胺醇包合物缓释片的制备：取过100目筛、物质的量比为1∶2的沙丁胺醇乙基化β-环糊精包合物，以淀粉为填充剂，加1%硬脂酸镁为润滑剂，过40目筛4～5遍，混合均匀，采用粉末直接压片法，在ZDY型单冲压片机上压制成6 mm、片重75mg的片剂，硬度6～8kg，每片含沙丁胺醇4mg。

12．沙丁胺醇口腔崩解片［59］　重庆康刻尔制药有限公司研制，规格2．4mg（相当于沙丁胺醇2mg），含量99．4%。

13．硫酸沙丁胺醇片［60］　按片剂常规制备方法制备。

【临床应用】

1．沙丁胺醇气雾剂（溶液型和混悬型）　对40例支气管哮喘和喘息型支气管炎患者应用表明混悬型气雾剂有效率高于溶液型，不良反应发生率也低。ECT观察显示肺吸入量混悬型为13%高于溶液型（8%）［46，47］。

2．沙丁胺醇缓释片　治疗哮喘19例，其中男12例，女7例，年龄29～49岁。服用8mg，2／d，共14d。结果显示临床症状明显改善，气道高反应性降低。认为此药使用方便，对慢性迁延性哮喘，尤其是夜间喘息效果更佳［49］。

3．沙丁胺醇控释片　是一理想的支气管扩张药，服用本品可不受胃肠蠕动及食物等影响，血中有效浓度可维持达12h以上，每日给药2次即可，尤其适合夜间或清晨发作的患者［50］。

4．沙丁胺醇粉雾剂　治疗轻度哮喘发作41例。每次剂量0．4mg，4／d，疗程7d。结果显示患者症状分数明显下降，肺功能FEV1、FVC均有明显升高，且不良反应少［52］。

【注意事项】

1．少数病例有手指震颤、头痛、心悸及胃肠道不适。口服5mg时，手指震颤发生率可达20%～33%。

2．高血压病、冠心病、甲状腺功能亢进者慎用。