吲哚美辛

又名消炎痛、抗炎吲哚酸。

【性状】

本品为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。不溶于水，易溶于乙醇、丙醇、热苯中，稍溶于醚。熔点158～162℃。

【药理作用与用途】

1．基本作用与用途　本品为通过抑制体内前列腺素合成而产生解热、镇痛及消炎作用，作用强。主用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等。抗血小板聚集，可防止血栓形成，但疗效不如阿司匹林。治疗贝赫切特综合征，退热效果好；用于Batter综合征，效尤显著。亦可用于胆绞痛、输尿管结石症引起的绞痛；对偏头痛也有一定疗效，还可用于月经痛等。

2．新剂型的作用与用途　吲哚美辛缓释胶囊，是将主药由丙烯酸类树脂材料ED30包衣成小丸，然后制成胶囊；口服后可避免固体药物与胃肠道黏膜壁的直接接触，从而减少对胃肠道的不良反应；服药4h后，血清药物浓度高而平稳，尤其在第12小时后仍有较高的血药浓度，表现出较强的延效特点。采用沸腾包衣工艺制成吲哚美辛膜控释微丸，口服75mg，可维持24h药效；体外溶出符合一级动力学过程。吲哚美辛缓释栓在兔体内释药性能明显优于普通栓和微囊栓；用药途径的改变，使其不良反应明显减少；特别适用于小儿、老年人及口服不便的患者。吲哚美辛眼用药膜治疗葡萄膜炎、眼外伤性炎症、预防术后炎症反应及其并发症等有良好效果。滴眼液对电光性眼炎有较好疗效。吲哚美辛-β-CD包合物可明显提高其溶解度及溶解速率；包合物6min溶出度达95%以上，原粉仅溶出12%，两者相差8．2倍。用吲哚美辛-β-CD包合物制成透皮贴，可使局部药物浓度增加，治疗作用增强，并可避免胃肠道不良反应，生物利用度高于未包合者。复方吲哚美辛酊起效快，疗程短，未见不良反应，用药方便，不污染衣物。特别对过敏性皮肤病的消炎、止痒效果良好，可替代临床常用的皮质类固醇激素的外用制剂，减少其对皮肤的不良反应，是一种简单、安全有效，值得推广治疗皮肤病的外用制剂。复方吲哚美辛软膏选用O／W型基质，膏体细腻，无刺激，有较好的涂展性。处方中各种成分相辅相成，具有治愈率高、复发率低、毒性反应低等优点。吲哚美辛控释片治疗，不但可以解热止痛，还可以在消除患者紧张焦虑情绪上起协助治疗作用，是一阶梯性止痛药，使用方便，不良反应小。

【新剂型】

1．吲哚美辛-β-CD包合物［156］　取吲哚美辛（1．25）加乙醇（25．0ml）微温溶解，保温75℃，并滴入500ml的β-CD饱和水溶液中（31．8mg／ml），搅拌30min，停止加热，再继续搅拌5h，得白色混悬物，室温静置12h后过滤，沉淀物60℃干燥，过80目筛，再经五氧化二磷真空干燥即得。

2．吲哚美辛-β-CD包合物透皮贴［157］　取吲哚美辛与β-CD（1∶2，物质的量之比），以适量丙酮或乙酸乙酯溶解，缓慢加入70℃的β-CD饱和水溶液中，恒温搅拌4h。放置6h后，冰箱静置12 h，滤出沉淀，依次用蒸馏水、冷丙酮洗涤，五氧化二磷干燥，即得包合物。取一定量包合物，加入基质中，摊涂成含主药200μg／cm2即得。

3．吲哚美辛-PVP共沉淀物［158］　吲哚美辛与PVP按一定比例溶于二氯甲烷中，搅拌至溶液澄清，再将溶液在旋转蒸发仪、水浴温度为45℃下，挥散溶剂，将所得共沉淀物在真空干燥器中干燥24h，经研磨后过100目筛，即得。

4．吲哚美辛肠溶包衣微丸［159］　取一定粒度的素丸（500．0）置于沸腾包衣机中，由小到大慢慢调节风量到最佳流化状态，待进风温度恒定后，将素丸预热5min，调节输液泵的输液速度和喷枪的雾化压力，以丙烯酸树脂等包衣液进行沸腾包衣，直至一定量的包衣液喷完并干燥，取出分样过筛。

5．复方吲哚美辛栓［160］　按相关制剂技术制备。

6．吲哚美辛控释胶囊［161］　取吲哚美辛与适量淀粉、糖粉等稀释剂混匀，以水为溶湿剂，在糖衣锅内按常规方法制备素丸，然后用渗透型丙烯酸树脂乙醇溶液在沸腾包衣机上进行薄膜包衣，即得。

7．吲哚美辛凝胶［162］　吲哚美辛、卡波姆各（1．0），丙二醇（10．0），乙醇（40．0），三乙醇胺（1．1），氮酮（1．5），蒸馏水适量，使总量达100g。将卡波姆加入20g蒸馏水中，使其溶胀，得A。将吲哚美辛溶于丙二醇、乙醇的混合液中，再加入氮酮混匀，得B。将B加入A中，进行充分搅拌。得C。将三乙醇胺溶于10g蒸馏水中，将此液加入C中混合，加入适量蒸馏水，使总量达100g，搅拌使其完全均匀，得黄绿色透明凝胶。

8．吲哚美辛白蛋白微球［163］　参照文献方法，取吲哚美辛细粉（过100目筛）适量，加至一定浓度的白蛋白磷酸盐缓冲液中（pH　7．4），使呈均匀分散的混悬液，将该混悬液在1min内加至20 ml恒速搅拌的精制玉米油中，搅拌10min，使成W／O型乳浊液。在不断搅拌下将乳浊液加温至100～150℃固化交联10min，停止加热，继续搅拌至室温，抽滤分离微球，用无水乙醚60ml分3次洗涤，分离，室温干燥得流动性粉末微球。

9．吲哚美辛软膏［164］　按相关制剂技术制备。

10．吲哚美辛脂质体［165］　按薄膜分散法，称取吲哚美辛、注射用大豆磷脂、胆固醇，用乙醇溶解，于旋转薄膜蒸发器上，减压除去乙醇，在瓶壁上形成一层薄膜，用磷酸盐缓冲液水化上述含药磷脂薄膜，并置组织捣碎机内捣碎，加磷酸盐缓冲液至全量，即得吲哚美辛脂质体（IDM-L）。过G3滤器，分装于安瓿内，流通蒸汽灭菌30min，即得IDM-L注射液。显微镜下检查，脂质体结构典型、完整，粒径＜3μm，未有＞15μm的粒子，溶血实验合格，符合注射要求。

11．吲哚美辛毫微球［166］　取吲哚美辛（20．0 mg）、β-CDC6乙酰基衍生物（50．0mg）、丙酮（0．06ml），搅拌加入普流罗尼类F68（62．5mg）和水（0．3ml），可得到平均直径为200nm和分散系数为0．5的毫微球。

12．吲哚美辛透皮吸收剂［167］　D-柠檬烯、N，N-二甲基硬酸胺、吲哚美辛（28∶12∶10）溶液和一种基质混合；基质含丙二醇（20．0）、Nikkol BC-20TX（6．0）、Nikkol SO-19（14．0）、乙醇（61．3 ml）、水（860．0ml）；本制剂性稳，有较高的透皮吸收作用，可制成软膏和贴片等。另一透皮剂处方为吲哚美辛（0．5mg）、二异丙基二己酸酯（5．0 mg）、高岭土（2．0mg）、多聚丙烯酸酯钠（40mg）、CMC-Na（40mg）、甘油（0．02ml）、硫酸铝钾（0．5）、加水适量，按本剂型技术要求制备。本品在40℃贮存3个月，主药含量为95．5%［168］。

13．吲哚美辛乳膏［169］　取吲哚美辛（0．75）、二异丙基己二酸（5．0）、甘油三脂肪酸（20．0）、Nikkol TS-10（6．0）、Nikkol SS-10（3．0）、Nikkol MGS-DEX（8．0）、丙二醇（12．0）、枸橼酸（0．13）、枸橼酸钠（0．06）、水（45．06ml），将上述各药分为油相和水相分别溶解，调配成乳膏。本品40℃贮存6个月，主药含量仍为96．3%。

14．吲哚美辛灌肠液［170］　取吲哚美辛微晶（12．5mg）置乳钵中，加吐温-80及CMC-Na胶浆数滴，研磨至呈细腻的乳状胶浆；另取部分CMCNa胶浆及适量蒸馏水溶解的EDTA-2Na，加入上述乳状胶浆中，调pH　6～7，加蒸馏水100ml，混匀即得。另一方为吲哚美辛（2．5）、CMC-Na（0．4）、EDTA-2Na（0．2）、吐温-80（0．5ml）、苯甲醇（1．0ml）、稀醋酸调pH　6～7，蒸馏水加至200ml［171］。

15．吲哚美辛眼用药膜［172］　吲哚美辛微晶（0．125）、PVA-124（3．0）、吐温-80（5滴）、甘油（8滴）、蒸馏水（21．0ml）。取PVA加吐温、甘油研磨10min，使混合物呈乳白状液，在不断研磨下加入胶浆，继续研匀，制膜，60～70℃干燥，分割（每块1cm2），紫外线消毒30min，即得（共制800 cm2）。

16．吲哚美辛滴眼液［173］　吲哚美辛（1．0）、硼砂（0．5）、无水亚硫酸钠（0．1）、羟苯乙酯（0．03）、吐温-80（1．0ml）、PEG-400（35．0ml），注射用水加至100ml。取PEG加吲哚美辛加热溶解，冷却；另取尼泊金、硼砂用注射用水加热溶解，稍冷后分别加入吐温、亚硫酸钠使溶并加入上述液，水加至足量，调pH　6．6～7．5，搅匀，分装，100℃流通蒸汽20min灭菌即得。另一方为吲哚美辛（0．5）、硼砂（0．5）、PEG-400（40．0ml）、亚硫酸氢钠（0．05），灭菌蒸馏水加至100ml（pH 6．7～6．8）［174］。

17．吲哚美辛缓释栓［175］　①微囊的制备：取吲哚美辛（4．0）置60℃恒温的玻璃乳钵中，研磨后加入20%明胶液（20．0ml），60℃水浴上继续研磨成均匀的混悬液，然后加到60℃的液状石蜡中，搅拌5min（100r／min）；用冰浴迅速冷却至50℃，搅拌10min加异丙醇（30．0ml）；抽滤后，将微囊置适量甲醛溶液中浸泡，于冰箱内放置48 h，分离微囊，用异丙醇洗涤至无甲醛，抽干，自然干燥即得。②缓释栓的制备：取吲哚美辛（0．83）加入基质中［PEG-4000（14．0）、PEG-400（18．0）、甘油（14．2ml）、蒸馏水适量］，搅匀，再加入吲哚美辛微囊（1．9），迅速搅匀后，注模，冷却后启模即得（平均栓重1．52g）。

18．吲哚美辛栓［175］　取吲哚美辛（1．67）、PEG-4000（14．0）、PEG-400（18．0）、甘油（14．2 ml）、蒸馏水适量，置容器中，水浴加热融化，搅拌均匀，恒温至50℃，迅速注模，冷却启模即得（平均粒重1．51g）。

19．吲哚美辛中空栓［176］　取半合成脂肪酸酯基质于水浴熔化后倒入栓模，静置一定时间，翻转栓模，使模心未凝基质流出，形成空腔后定量注入以丙二醇为主要分散媒的吲哚美辛混悬液，用基质熔封尾穴部，启模，放置48h后即得（每枚含主药50mg）。

20．控释吲哚美辛微囊中空栓［176，177］　①微囊的制备：取一定量的吲哚美辛加入EC丙酮溶液中，搅拌30min，用Biichl-190喷雾干燥塔喷雾干燥即得（收率40．8%，含药60．5%）。②中空栓制备：取半合成脂肪酸酯加适量吐温-80，水浴加热熔融，用自制栓子插入栓模中，注入基质，待外层凝固后取出栓子，注入液状石蜡为主要分散剂的吲哚美辛微囊和粉末混悬液（85%微囊，15%粉末），熔封尾部，启模即得（每枚含药50mg）。

21．吲哚美辛缓释微囊［178］　取吲哚美辛（4．0）于乳钵中，研磨后加入20%明胶溶液（20．0 ml），60℃水浴上继续研磨成均匀混悬液，然后加到60℃液状石蜡中，搅拌5min后，用冰水浴冷却至5℃，搅拌10min，加入5℃异丙醇（30．0ml），抽滤后将微囊置10%甲醛溶液（10．0ml）中，于冰箱内放置24h；分离微囊，用60ml异丙醇，分3次洗至无甲醛时，抽干，自然干燥即得。

22．吲哚美辛缓释胶囊［179］　吲哚美辛（5．0）、淀粉（13．0）、糊精（2．0）、EC（0．7）。取吲哚美辛、淀粉、糊精于乳钵中研匀，再取EC用10 ml无水乙醇浸泡溶解，加入上述混合物中，用16目筛整粒，再用80目筛除去细粉，分装即得（每粒含主药50mg）。

23．吲哚美辛控释胶囊［180］　取吲哚美辛与适量淀粉、糖粉等稀释剂混合，以水为润湿剂，制成素丸，用渗透型丙烯酸树脂乙醇溶液在沸腾包衣机上行薄膜包衣，即得控释微丸。将微丸装入胶囊即得（含主药75mg）。

24．其他　吲哚美辛固体分散剂［181］、吲哚美辛毫微型胶囊［182］、吲哚美辛前体药物（吲哚美辛辛酯）［183］、吲哚美辛脂质体［184］、吲哚美辛渗透泵片［185］、吲哚美辛磁性贴膏剂［186］、复方吲哚美辛酊［187］、吲哚美辛缓释胶囊［188］、吲哚美辛控释片［189］均按有关制剂技术要求制备。

25．复方吲哚美辛软膏［190］　吲哚美辛（20．0）、色甘酸钠（10．0）、氯霉素（10．0）、O／W型乳膏基质加至1　000ml。取吲哚美辛、氯霉素用30ml　60%乙醇溶解，另取色苷酸钠用水溶解，再将两者与O／W型乳膏基质混匀搅拌至冷却即得。

26．吲哚美辛肠溶分散片［191］　将吲哚美辛与丙烯酸树脂Ⅱ号以1∶1混合均匀，溶于适量无水乙醇中，水浴蒸干乙醇，粉碎，过80目筛，40℃干燥后与适量的L-HPC、MCC及海藻酸钠等辅料混合均匀，粉末直接压片，片重85mg，每片含吲哚美辛25mg。

27．吲哚美辛滴眼液［192］　①吲哚美辛重结晶：将吲哚美辛原料溶于丙酮，无水乙醇（5∶1）混合液中，制成饱和溶液。在搅拌下（600r／min），滴入到10倍注射用水中。开始缓慢，后逐渐加快，溶液呈现大量白色絮状，待全部加完后，继续搅拌5min，用布氏漏斗过滤．注射用水冲洗2次，抽干，80℃烘干，得吲哚美辛重结晶，研匀备用。②滴眼液制备：取注射用水适量在水浴上加热，搅拌下依次加入吐温-80、硼砂、NaCl，焦亚硫酸钠及浸泡溶解的PVP溶液，待全溶后，继续加热至80～90℃，缓缓加入吲哚美辛重结晶粉，边加边搅拌至全部溶解，加水至全量，混匀，过滤。100℃、30min流通蒸汽灭菌，无菌分装，密封，避光保存。

28．吲哚美辛钙片剂［193］　选用乳糖、淀粉、甘露醇为稀释剂，CMS-Na、L-HPC、Tween-80为崩解剂，HPMC为黏合剂。

29．吲哚美辛缓释片［194］　取吲哚美辛与HPMC、MCC混匀，再与糊精、淀粉、蔗糖粉混匀，用丙烯酸树脂Ⅱ制成软材，过20目制粒，干燥整粒后，加1%硬脂酸镁混匀，压片即得。每片含主药75mg。

30．吲哚美辛胶原蛋白烧伤膜［195］　采取含胶原5%的复合物（胶原∶HEMA＝1∶20）为剂型基质，制备后得到乳白色半透明，光滑，具有弹性的凝胶膜状物。

31．吲哚美辛微乳［196］　根据三元相图，分别在各相图的O／W微乳区中选取点，得5个微乳处方。称取处方量的吲哚美辛加至不同比例的Cre-Lab中，于40～45℃水浴中放置3～4h至药物全溶，加入油酸混匀，缓慢加入水搅拌至澄清，得淡黄色透明、略带乳光的O／W型微乳。

【临床应用】

1．吲哚美辛眼用药膜　治疗瞳孔闭锁与膜闭继发性青光眼6例，于术前一日晚及当日晨，以及术后每日2次用本品放入结膜囊内，术后的其他处置同对照组（阿托品与类固醇）。结果显示眼膜组缩短了术后的炎症反应过程，与对照组相比差异显著［172］。

2．吲哚美辛栓　治疗胆绞痛及肾绞痛60例，年龄15～78岁，用本品100mg肛门塞入。结果显示胆绞痛30例中显效16例，有效8例，无效6例，总有效率80%；肾绞痛30例显效14例，有效8例，无效8例，总有效率73．3%。治疗效果与对照组（哌替啶和阿托品肌内注射）无显著差别［197］。

3．吲哚美辛栓　用于痔瘘术后止痛364例，其中男224例，女140例，年龄7～33岁。术后即刻肛门塞入1枚；每天换药1～2次，每次1枚；换药无疼痛时停止使用。结果显示用药无疼痛者312例，疼痛轻微者48例，无效4例，总有效率99%。用药15～20min见效，能维持4～8h［198］。

4．吲哚美辛栓　应用于120余例，表明有显著的解热、止痛作用，且起效快，持续时间可达20～24h，未见有消化道反应［199］。有人用本品治疗患者163例，显效率为72%，总有效率达83%，与口服制剂疗效相比有明显差异［200］。

5．吲哚美辛微囊中空栓　用于解热、止痛、消炎18例，效果理想［176］。

6．吲哚美辛控释胶囊　对12名健康受试者应用表明本品血药水平明显比普通胶囊稳定，持续时间长，达到了良好的控释效果［180］。

7．吲哚美辛滴眼液　治疗电光性眼炎500例，其中男390例，女110例，年龄17～59岁。以0．5%吲哚美辛滴眼液点眼，1／h，连用3次后改为2h1次；患者另一眼作对照（氯霉素）。结果显示500眼中179眼显效，281眼有效，40眼无效，总有效率92%，显著优于氯霉素组（总有效率48%）。本品在潜伏期预防性给药，能有效地防止或减轻电光性眼炎的发作［201］。

8．吲哚美辛缓释胶囊　对8名健康者的生物利用度研究表明：缓释胶囊的溶出速率比普通片有显著差异，高峰浓度比普通片低，达峰时间较迟，但维持时间较长，12h仍有较高的血药浓度，从而可避免不必要的高血药浓度所致的不良反应［202］。

9．复方吲哚美辛酊　治疗各种患者967例，其中男303例，女664例；年龄6个月至75岁，平均35岁；病程2d至5年，皮肤瘙痒138例，神经性皮炎112例，慢性湿疹106例，丘疹性荨麻疹96例，痒疹94例，虫咬皮炎90例，疥疮结节81例，日光性皮炎79例，脂溢性皮炎75例，接触性皮炎71例，皮痛25例。用棉球蘸取复方吲哚美辛酊药液适量，每日早、中、晚各1次涂搽于局部患处，并稍加按摩，疗程2周。结果显示起效时间为1～6d，平均为3d。未发现不良反应［187］。

10．吲哚美辛控释片　治疗脑转移癌术后发热。治疗组7例，其中肺癌脑转移5例，恶性淋巴瘤癌症脑转移1例，平滑肌肉瘤脑转移1例；男5例，女2例；年龄36～68岁，平均52岁。每次24 mg，每12h1次，口服7～10d。结果为全部有效［194］。

【注意事项】

1．吲哚美辛滴眼液　配制时，pH对其稳定性影响很大，pH＜6．3时析出结晶，pH升高，分解加速，pH　6．8时最稳定。一般控制pH　6．6～7．0为宜。PEG-400用量不宜大于40%，否则有破坏红细胞作用［198］。

2．吲哚美辛缓释胶囊　如果淀粉用量过大，会导致释放过快；糊精用量过大，则会导致释放过慢，所以可通过调整EC、淀粉和糊精用量控制骨架颗粒的释放速度。本法制得的缓释胶囊释放度符合美国药典规定。

3．吲哚美辛滴眼液　治疗电光性眼炎，部分在用药后，有暂时性的眼摩擦感，数分钟后即可消失，未见有其他局部或全身不良反应［173］。

4．其他　少数口服后引起血尿。