多柔比星

又名阿霉素、ADM，系由Streptomyces peucetius var．caesius的发酵液提出的一种糖苷抗生素，由于其抗瘤谱广，且对乏氧细胞也有效，故在肿瘤化学治疗中占有重要地位，但本品对心肌有毒性。

【性状】

盐酸盐为橘红色针状结晶，易溶于水，水溶液稳定。在碱性溶液中迅速分解。

【药理作用与用途】

1．基本作用与用途　可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的影响尤为明显，选择性地作用于嘌呤核苷。抗瘤谱较广，对很多动物肿瘤的抑制率均高于柔红霉素，而毒性略低。主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌等。

2．新剂型的作用与用途　多柔比星脂质体能使主药在较长时间内缓慢控释，使血液中的游离药物降低，毒性减少，并可维持药物剂量，减少给药次数；此外，脂质体可改变药物在体内的组织分布和摄入，使药物具有一定的靶向性，提高药物疗效；对肝癌、乳腺癌等均有增效作用。多柔比星单克隆脂质体能将药物定向输送到癌细胞，起到良好的治疗作用。多柔比星温度敏感脂质体，大鼠肝动脉注射本品能在短时间内有效地抑制肿瘤的生长，抑制率为53%，生命延长率＞167%。多柔比星微球适用于各种方式的给药途径，除有靶向、延效作用外，亦能提高生物利用度、降低不良反应；目前已进入临床试用阶段，对肝癌显示出良好的疗效。载多柔比星骨水泥治疗骨巨细胞瘤的基本原理是利用多柔比星的抗肿瘤作用和骨水泥的聚合热杀灭残留的瘤细胞。

【新剂型】

1．多柔比星白蛋白微球［49］　取多柔比星（0．125）、牛血清白蛋白（1．25）溶于蒸馏水（100．0 ml）中，加热至70℃，搅拌下倾入含4%司盘-80的花生油中，使之形成稳定的W／O型乳剂。另取花生油1　500ml，加热至165℃，将乳剂倾入热油中，保温并搅拌10min，使含白蛋白的乳滴凝聚固化成球，冷却后离心收集。用乙醚洗去微球表面附着的残油后，混悬于无水乙醇中，超声分散，5℃放置6h，去除团块，过37μm的钢丝筛，收集37μm以上的微球，150℃干燥灭菌2h，即得。

2．多柔比星磁性白蛋白微球［50］　将牛血清白蛋白（100．0mg）、多柔比星（5．0mg）和磁性液体［51］（0．5ml）混合均匀后，加入30ml棉子油中，在4℃用超声匀化处理10min，然后将此匀化物加入100ml预热至120℃处于不断搅拌状态的棉子油中，10min后，冷却至25℃，用无水乙醚将微球从油中洗出，即得（4℃贮存，每毫克微球含多柔比星3μg）。

3．多柔比星红细胞微球［52］　通过低渗透析，多柔比星即可包埋于动物红细胞中，用戊二醇固化处理后，即得。每毫升红细胞含多柔比星1．5 mg，收率为70%。

4．多柔比星葡聚糖微球［52］　它是将交联葡聚糖凝胶微球（Sephadex G10和G-40-50），经氯乙酸羧化为羧甲基葡聚糖，再将多柔比星溶液与羧甲基葡聚糖混合反应，离心洗涤即得。其含量高达30%，粒径均匀。其他微球有多柔比星聚乳酸微球、多柔比星聚硅氧烷微球和多柔比星聚戊二醛微球。

5．多柔比星毫微粒［52］　用适量多柔比星与适量聚甲基丙烯酸酯，经乳化聚合，即得多柔比星聚甲基丙烯酸酯的毫微粒，粒径为300μm左右。

6．多柔比星骨水泥［52］　将多柔比星掺入骨水泥后能保持活性并缓慢持久地释放药物。骨水泥属丙烯酸类的一种自动放热成型剂，具有聚合容易，聚合后坚固结实、容积稳定、吸水性低、无毒、易塑形等优点。

7．多柔比星脂质体［53，54］　多由卵磷脂、胆固醇和其他一些脂类（如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、心磷脂、硫酯、硬脂酸酰胺）组成；用卵磷脂和胆固醇，采用△pH drivell的技术制备多柔比星脂质体，包封率可高达98%。把水溶性微粉如甘露醇分散于脂质体膜材的无水乙醇溶液中，在减压和搅拌的条件下，回收乙醇，即得粉体状态的前体脂质体。这种前体脂质体与含多柔比星（1mg／ml）的水相混合，即得多柔比星脂质体［55］。另有多柔比星脂质体的制备由卵磷脂∶胆固醇（4∶1，物质的量比）组成，总脂浓度为100μmol／ml。精密称取以上2种脂质体后加入到2ml（氯仿∶甲醇＝2∶1）溶液中，振荡充分，使其溶解（注意防止溶液挥发），转移1ml至一梨形瓶，使溶液刚好铺满底部。CO2真空泵抽吸，吹干溶剂，使其均匀形成一层薄膜。加入0．1mol／L PBS配制的3 mmol／L的多柔比星溶液1ml水化，充分振荡30 min，在CSF1A型探头式超声仪上超声粉碎20次，每次40s，直至形成均匀的上清液。9　000g离心10min，上清即为脂质体微球［76］。

8．多柔比星温度敏感脂质体［56］　多柔比星温度敏感脂质体的主要成分为L-α-Dipalmitoyl phosphatidycholine（DPPC）∶多柔比星（38．5g∶12mmol），Tris-HCl缓冲液（pH　6．01）。采用Szoka的逆相蒸发法制备，真空度、温度和旋转速度等条件加以特殊控制。成品于4℃下避光保存。

9．热敏性多柔比星微脂粒［57］　将双软脂酰卵磷脂溶于氯仿、甲醇（2∶1）的有机溶剂中，用真空蒸发除溶剂制成脂质薄膜，加多柔比星水溶液20mg／ml，于锥形烧瓶内，以振荡器混合振荡，超声处理。将凝胶性微粒过滤即得。

10．多柔比星单克隆脂质体［58］　由超声法制得小单层脂质体。磷脂酰乙醇胺∶磷脂酰甘油按2∶1的物质的量之比混合后，用氮气吹干，真空抽去残存的有机溶剂。脂膜用含修饰后抗体和多柔比星的水溶液水化，震荡，浴型超声器超声10 min，或至脂悬液为澄清透明，其中抗体／磷脂和多柔比星／磷脂的物质的量之比分别为1∶1　000和1∶10。游离药物、未插入脂双层的抗体经Bio-GelA　0．5m柱层析分离除去，即得。多柔比星在脂质体内的包裹率为70%左右，脂质体的制备在无菌条件下进行。有人还制备了多柔比星经顺乌头酸与单抗BDL-1耦联制剂［59］；以氧化葡聚糖法制备多柔比星与胃癌单抗3Hll的交联物［60］。

11．多柔比星乳膏［61］　取适量多柔比星加入基质（菜子油、花生油、液状石蜡、蓖麻油、芝麻油和HPC，乙酸亚甲基黄体酮为赋形剂）中，混匀即得。另一方为PEG（25%）、聚（丙烯酸）胺盐（0．65%）、HPC（1．35%）及多柔比星（0．05%）［62］。

12．多柔比星囊泡［63］　由聚甘油酯或聚甘油二酯一类非离子表面活性剂和胆固醇组成的多层囊泡，可用手摇法和酯注入法制备。直径为1μm左右。

13．多柔比星植入剂［64，65］　将多柔比星包埋或吸附于高分子物质中，可制成针型、胶囊、膜剂等。将其植入肿瘤部位，而发挥较好药效。常用的高分子有聚乳酸、乙烯醋酸、乙烯共聚物等不可降解的材料和胶原蛋白以及氨基酸共聚物等可降解的材料。

14．多柔比星纳米粒　采取乳液聚合法［66］。将按处方称取的β-聚氰基丙烯酸异丁酯（β-IBCA）在电磁搅拌下缓缓滴入含多柔比星、葡萄糖、右旋糖酐-70、枸橼酸的溶液中，室温下搅拌6h，2 ml分装，冷冻干燥36h后封口即得，成品保存在4℃备用。制得多柔比星纳米粒平均粒径（98．5± 3．67）nm，包封率95%。另一制法为称取66．5 mgβ-IBCA单体（β-氰基丙烯酸异丁酯单体），在电磁搅拌下缓缓滴入含多柔比星5mg　5%葡萄糖50ml，1%右旋糖酐20ml，0．5%枸橼酸10ml的溶液中，室温下搅拌6h，完成乳液聚合作用。在无菌条件下分装，每瓶2ml。除少量备检测，余冷冻干燥36h后封口，4℃保存备用［71］。

15．磁性多柔比星白蛋白纳米粒［72］　1ml 25%白蛋白加入20mg纯化多柔比星，再加入相当于干重72mg的磁性物质泥糊，充分搅拌。将搅拌混匀的混合物加入30ml棉子油中，在4℃下超声乳化1min。取100ml棉子油加热，温度根据需要不同，本实验分别取75、100、125、150℃4种不同的温度加热。将加热的棉子油置于加热器上，维持恒温。将超声乳化后的混悬液以每毫升100滴滴入振荡预热的棉子油中，加热振荡维持恒温10min。用冰块冷却至25℃，用无水乙醚洗涤4次，每次用无水乙醚60ml，3　000r／min离心15min，洗涤后的纳米粒待自然蒸发干燥后，4℃下保存备用。

16．多柔比星毫微粒复合体的制备［67］　①取β-氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）0．3ml于干燥小烧杯中，另一小烧杯中加入10mg多柔比星，2．5ml 6%稳定剂，3滴吐温-80，适量水并用稀盐酸调节pH＝5．0，使成均匀液10ml。在磁力搅拌下，将上述溶液用细针头缓缓注入PBCA中，连续搅拌2h，过0．5μm滤膜滤过，除去大粒径粒子，灌封于小安瓿中，制得产品A。②取溶有一定比例的磷脂酰胆碱与胆固醇的乙醚混合液，置于圆底烧瓶中。在真空水泵上抽干成均匀脂膜，加入制好的产品A液10ml溶胀30min后，水溶超声至成悬浊液。然后将悬浊液再在探头式超声处理机上处理，并过0．45μm滤膜除去大粒径粒子后，即得。

17．多柔比星聚乳酸微球［68］　采用乳化溶剂挥发法，将多柔比星分别分散于1ml聚乳酸二氯甲烷溶液中，将混悬液超声分散均匀，分别倒入含有适量表面活性剂的明胶溶液30ml中，在适宜的温度条件下，磁力搅拌使其乳化，持续搅拌1h以蒸发二氯甲烷使微球固化，收集微球，用蒸馏水冲洗以弃去明胶，自然干燥得粉末状红色固体微球。其中，反应温度25℃、搅拌速度650r／min、搅拌时间60min、聚乳酸与明胶浓度比5∶1为最佳制备工艺。微球成球率为83．7%，微球平均算术径为55．2μm，平均容积为56．0μm，球径为40．1～80．0μm的数目占总数的93．12%。

18．多柔比星磁微球［73］　取1%明胶溶液10 ml，滴加吐温-80至0．5%（体积分数），于玻璃烧杯中不断搅拌，并加热至35℃。称取20mg盐酸多柔比星溶于1ml蒸馏水中至完全溶解。加入3 ml磁流体，含Fe3O430mg，逐滴滴入明胶溶液中，继续恒温搅拌约15min。称取20mg NaCl溶于1ml蒸馏水中，加入19ml无水乙醇混匀。徐徐滴入不断搅拌的多柔比星明胶溶液中，溶液变混浊，搅拌加速至3　000r／min，滴加25%戊二醛溶液0．6ml。转入超声搅拌2min，停止搅拌后，放置30min。置于冰箱中，待乙醇基本挥发后冷冻干燥制得约为80mg多柔比星磁微粒。透视电镜观察其形态为球形，直径为150～350nm，大多数为200nm左右。

19．多柔比星磁性高分子抗癌微球［74］　在装有搅拌器的50ml烧杯中装入含有定量Span和Tween-80的煤油，均匀搅拌，待乳化剂完全溶解后，加入乙烯吡咯烷酮单体水溶液乳化30min，然后在恒温下注入NIBN或（NH4）2S2O3溶液引发聚合。5h后聚合反应结束。聚合物乳液在搅拌下倒入丙酮中，沉淀出聚合物，倾去上层液体，复加丙酮后静置数小时过滤，50℃真空干燥箱中烘干。

20．磁性多柔比星脂质体［75］　采用逆相蒸发法。精密称取处方量的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、Chol、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG）溶于有机溶剂，加入多柔比星和磁流体的水溶液，超声乳化。减压蒸发至凝胶形成，继续减压蒸发形成水性混悬液。将混悬液离心后置于磁铁上，弃上清液，充氮气保存。

21．多柔比星脂质体［76］　按相关技术要求制备。

【临床应用】

1．多柔比星白蛋白微球　治疗肝癌。4例晚期肝癌，经皮股动脉将导管插至肝固有动脉将本品100～180mg，碘油8～20ml注入栓塞。结果显示3例巨块型肿瘤中的2例缩小30%，其中1例肿瘤周围形成完整的包膜。另1例无明显变化。2例甲胎蛋白阳性栓塞后有明显下降，其中1例降至正常。患者经栓塞治疗后，生存期明显延长［49］。将多柔比星磁性白蛋白微球注入血管，同时在肿瘤部位外加磁场，即可使微球定位于肿瘤局部，实现定向攻击，减少全身的毒性反应［49］。

2．多柔比星聚硅氧烷微球　对家兔后腿股动脉栓塞表明，250μm以下的微球具有最佳的抑制肿瘤生长的效果。用多柔比星聚戊二醛微球行体外细胞株、大鼠肝癌细胞株和人白血病细胞株及其他人肿瘤细胞的抑制，作用均强于多柔比星，而对大鼠正常肝细胞株的毒性却小于多柔比星［52］。

3．多柔比星温度敏感脂质体　大鼠肝动脉注射研究表明：能在短时间内有效地抑制肿瘤的生长，抑制率为53．3%，生命延长率大于167%，效果显著优于对照组［69］。局部温热联合热敏性多柔比星微脂粒治疗艾氏实体癌，能提高高温治疗效果，组织学特征也证明肿瘤坏死最严重而彻底［57］。

4．多柔比星单抗脂质体　对人胃癌细胞M85的杀伤作用是游离或非靶向性多柔比星的2～4倍。靶向脂质体可以把包裹的抗癌药物专一地送至胃癌细胞，并予杀伤［58］。多柔比星经顺乌头酸与单抗BDI-1耦联物体外对膀胱癌细胞有特异的抑制作用，而这种抑制作用可以被膀胱癌单抗BDI-1预处理而阻断。裸鼠体内注入本品后抑制膀胱癌的生长，有利于肿、癌的治疗［59］。单抗Zh805-多柔比星结合物对人白血病细胞显示了特异性选择杀伤作用［70］。

5．多柔比星纳米粒　对耐药、敏感株的细胞毒作用差异无显著性意义（P＞0．05），耐药株对多柔比星纳米粒较对多柔比星敏感4．9倍（P＜0．05）。可见，多柔比星纳米粒可有效逆转多药耐受相关蛋白介导的人膀胱癌细胞多药耐药［66，76］。

6．多柔比星骨水泥　治疗骨巨细胞瘤的远期疗效。对58例骨巨细胞瘤的随访资料进行回顾性分析。结果显示58例随访病例中术后骨关节功能恢复良好、复发者4例；32例近关节病例中26例功能良好，6例稍差；10例载多柔比星骨水泥假体植入者关节功能较差；4例复发病例经再次手术后至今无复发。该方法治疗骨巨细胞瘤复发率低、手术操作简单、肢体功能保存良好，是一种较理想的治疗方法［77］。

【注意事项】

骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见；本品可引起心脏毒性，轻的表现为心电图室上性心动过速、室性期外收缩及ST-T改变，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭与所用总剂量相关，大多发生于总量超过400mg／m2体表面积的患者。与原先存在的心脏疾病无关。辅酶Q10、维生素C、维生素E等由于可消除自由基，可降低心脏毒性。