肝在脂类代谢中的作用

肝脏是脂类代谢的重要器官，在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输过程中具有重要作用。而且在脂类的生物转化过程中，肝脏能够生成许多重要的生物活性物质，如由胆固醇合成胆汁酸盐、固醇类激素、皮质激素、性激素等。

脂类是脂肪和类脂的总称，脂肪是三脂肪酸甘油酯或称三酰甘油（TG），生理功能是储存及氧化供能；类脂包括固醇及其酯、磷脂及糖脂等，是细胞膜的重要组成成分。

1.脂类的消化与吸收　膳食中的脂类主要是TG，此外还含有少量磷脂、胆固醇等。TG的消化主要在小肠。肝脏分泌的胆汁酸盐是较强的乳化剂，在小肠中将TG乳化并分散成细小的微团后，消化酶才能将其消化。胰腺分泌的胰脂肪酶能将TG水解成二酰甘油和单酰甘油以及甘油和脂肪酸，但胰脂肪酶必须吸附在乳化脂肪微团的水油界面上，才能作用于微团内的TG。这些消化产物进入肠黏膜上皮细胞后受酶的催化，又重新合成TG，进一步以乳糜微粒（CM）的形式进入淋巴管。

食物中的胆固醇几乎都是与脂肪酸结合以胆固醇酯的形式存在，在肠道中被胰胆固醇酯酶水解成游离胆固醇及脂酸，再被胆汁酸盐乳化成更小的混合微粒，被肠黏膜细胞吸收。

脂类的消化产物主要在十二指肠下段及空肠上段吸收。

2.三酰甘油的合成与分解　由于肝、脂肪组织及小肠均含有合成TG的脂酰辅酶A（CoA）转移酶，故是合成TG的主要场所，但以肝合成能力最强。TG的合成主要在内质网中进行，肝细胞和脂肪细胞主要按二酰甘油途径合成TG。在脂酰CoA转移酶的催化下，加上1分子脂酰基即生成TG。肝细胞能合成脂肪，但不能储存脂肪。TG在肝内质网合成后与载体蛋白B100、C等以及磷脂、胆固醇结合生成极低密度脂蛋白（VLDL），由肝细胞分泌入血而运输至肝外组织。如果因营养不良、中毒、必需脂肪酸缺乏等原因肝细胞合成的TG不能形成VLDL分泌入血，则使之聚集在肝细胞中形成脂肪肝。

脂肪细胞内的TG在激素敏感性三酰甘油脂肪酶（HSL）的催化下水解成甘油和游离脂肪酸（FFA），FFA与血浆白蛋白结合，通过血循环运输到全身各组织（主要是心、肝、骨骼肌等）被利用，甘油溶于水，直接由血液运送至肝、肾、肠等利用，这个过程称为脂肪的动员。三酰甘油脂肪酶是限速酶，受多种激素的调控。

正常情况下，血中含有少量的酮体。为0.03～0.5mmol／L（0.3～5mg／dl）。在饥饿、糖尿病、妊娠呕吐、高脂低糖膳食等情况下，脂肪动员加强，肝所合成的酮体数量超过了肝外组织利用酮体的能力时，血中酮体升高，导致酮症酸中毒，酮体随尿排出，产生酮尿。

促进脂肪动员的激素称为脂解激素，如肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素（ACTH）及促甲状腺激素（TSH）等，它们能够作用于细胞膜表面受体，激活腺苷酸环化酶，促进3′，5′-环腺苷酸（c-AMP）合成，激活依赖c-AMP的蛋白激酶，使细胞液内的HSL磷酸化而激活，促进脂肪的动员。胰岛素、前列腺素E2及烟酸等抑制脂肪的动员，对抗脂解激素的作用。

肝一方面调节脂酸的合成（酯化）与分解（氧化）的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。肝和脂肪组织之间不断进行脂酸的交换。饥饿时脂库脂肪动员，释放的脂酸进入肝内代谢。肝从血液中摄取脂酸的速度与其血液浓度成正比。此时，肝内脂酸β－氧化能力增强，产生酮体供应脑组织应用。肝氧化脂酸的能力有限，但酯化脂酸的能力很强。饱食后，肝合成脂酸，并以TG的形式储存于脂库。肝合成TG、磷脂和胆固醇，并以VLDL的形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用。当肝合成TG的量超过其合成与分泌VLDL的能力时，TG便积存于肝内，形成脂肪肝。这种情况并不少见，约50%的肥胖者肝内有少量脂肪堆积。脂肪肝多见于内分泌疾病。糖尿病患者肝细胞常有不同程度的脂肪堆积。

3.胆固醇的合成与代谢　肝脏是合成胆固醇的主要器官，占全身合成量的3／4以上。人体约含胆固醇140g，广泛分布于全身各组织中，约1／4分布脑及神经组织中，约占脑组织的2%，但本身合成极少，实际上肝脏承担着供应全身胆固醇的任务。

胆固醇的合成主要在胞液及内质网中进行，乙酰辅酶A是合成胆固醇的原料。3分子乙酰辅酶A缩合成羟甲基戊二酸酰辅酶A（HMGCoA）。HMGCoA是合成胆固醇和酮体的重要中间产物。HMGCoA再还原生成甲羟戊酸（MVA）；MVA经脱羧、磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸和二甲基丙焦磷酸，二者再经一系列反应形成鲨烯；并经酶的作用及氧化、脱羧、还原等反应，形成27C胆固醇。

在肝实质细胞受到损害时，总胆固醇和酯型胆固醇比值降低，在严重肝衰竭时，该比值常在30%，可伴有总胆固醇浓度下降；在胆道阻塞和胆汁淤积时，血清内总胆固醇浓度上升。低密度脂蛋白（LDL）将肝内的胆固醇转运出去。高密度脂蛋白（HDL）将周围细胞的胆固醇转运至肝脏。

饥饿与禁食可使HMGCoA还原酶合成减少，活性降低，同时乙酰辅酶A、ATP等不足，使胆固醇合成减少；高糖、高脂肪饮食之后，肝HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加。

肝脏能将胆固醇转化为胆汁酸，胆汁酸的生成是降解胆固醇的最重要的途径，肝不断将胆固醇转化为胆汁酸，以防止体内胆固醇的超负荷。胆固醇在肝内还能还原成双氢胆固醇，透过肠壁或随胆汁而排泄。粪便中的胆固醇除来自肠黏膜脱落细胞外，均来自肝。胆固醇也是合成及分泌类固醇激素的原料，在皮肤，胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇，后者经紫外线照射转变为维生素D3。

肝脏是合成磷脂的重要器官，除合成肝组织本身磷脂外，还合成血浆中的磷脂；磷脂酰胆碱（卵磷脂）是人体含量最多的磷脂。肝脏同时也是分解转变血液中磷脂的主要场所。血清磷脂可反映肝内磷脂的代谢状态。

4.肝脏在血浆脂蛋白中的作用　血浆脂蛋白是一类主要由蛋白质、TG、磷脂、胆固醇及其酯组成的复杂的复合物，是脂类物质在血液中运输的主要形式。各种脂蛋白所含脂类和蛋白质不同，其密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为及免疫性均不同。主要有两种分类方法：

（1）电泳法：电泳最快的是α－脂蛋白，相当于α1－球蛋白的位置；其次为前β－脂蛋白，相当于α2－球蛋白的位置；再者为β－脂蛋白，相当于β－球蛋白的位置；乳糜微粒（CM）所含蛋白质太少，留在原点不动。

（2）超速离心法：将各种脂蛋白分为四类：CM、VLDL、LDL和HDL；分别相当于电泳的CM、前β－脂蛋白、β－脂蛋白、α－脂蛋白。

除此之外，还有中密度脂蛋白（IDL），是VLDL在血浆中的代谢物，组成及密度介于VLDL及LDL之间；HDL又可分为HDL2及HDL3。

血浆脂蛋白的蛋白质部分称为载体蛋白（apolipoprotein，apo），目前发现有18种之多，主要有apoA、B、C、D、E等五类，apoA、B、C又可分若干亚型，如AⅠ、AⅡ、AⅣ；apoB分为B100、B48；apoC分为CⅠ、CⅡ、CⅢ。不同的脂蛋白有不同的载体蛋白。Apo不仅能结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构，并且能够调节代谢反应中关键酶的活性，如apoA1激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT），识别HDL受体；apoCⅡ是脂蛋白的脂肪酶（LPL）激活剂。

肝脏分泌的脂蛋白主要是VLDL。VLDL是运输内源性TG的主要形式。

人血浆中的LDL是由VLDL降解生成，它是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。

HDL主要是由肝合成，小肠也可合成，另外，当CM及VLDL中的TG水解时，其表面的apoA1、AⅣ、AⅡ、C以及磷脂、胆固醇等脱离CM及VLDL亦可形成新生的HDL。它的蛋白质含量很高，约占50%。HDL按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1又称为HDLc，仅在摄取高胆固醇膳食时才在血中出现，正常血浆中主要含有HDL2及HDL3。HDL主要在肝内降解。成熟的HDL可与肝细胞膜的HDL或apoA1受体结合进入肝细胞，其中胆固醇可以合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。HDL在血浆中的半衰期为3～5d。因此，HDL在LCAT、apoA1及胆固醇转运蛋白（CETP）的作用下，可将胆固醇从肝外组织转运到肝内代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝内的转运过程，称为胆固醇的逆向转运（RCT）。