乙型肝炎病毒的基因型

1.乙型肝炎病毒基因型的发现　目前已发现HBV变异对HB的发病、血清学诊断和抗病毒治疗均有一定影响。HBV基因的变异主要体现在两个方面：一是病毒基因型的演变，即HBV基因组在不同携带者之间的差异；二是感染个体出现的HBV突变。

1988年Okamoto等通过对18株不同亚型的HBV-DNA序列比较后发现，亚型的区分并不能真正反映HBV基因组的差异。从基因角度看，不同血清型间仅是S基因区2个位点上的差异。他们认为，若核苷酸序列异质性≥8%，则为不同的基因型，而同一基因型的HBV核苷酸序列的差异≤5.6%，因此，将18株HBV分为4个基因型：A～D。迄今为止，HBV已清楚地分为A～F6个基因型，最近又发现G、H两个新的基因型，呈全球性分布。

2.HBV基因分型方法　目前用于HBV基因分型的方法有以下4种：①全基因序列测定；②S基因序列测定；③PCR-RFLP即聚合酶链反应——限制性片段长度多态性基因分型法；④单克隆抗体ELISA基因分型法。

随着基因型概念的提出，测序成为主要鉴定基因型的方法。全序列测定，基因型间的限定核苷酸序列的差异≥8%，由于S基因序列的变化和全序列的变化一致。因此根据S基因序列即可进行分型，其界定是核苷酸序列的差异≥4.2%。但不论是利用全基因序列，还是利用S基因序列进行基因分型，均不可避免面临大量序列测定的实际困难。研究发现，不同亚型有不同的限制性片段长度多态性（RFLP），故RFLP技术可用于基因分型的研究。现RFLP方法已被广泛应用于HBV的基因分型。

3.HBV基因型地域分布　HBV的6种基因型有明确的地域分布：东南亚以B型、C型为主，其中C型占45%，B型占35%，混合型占14%。

B型主要发现于中国、印度尼西亚及越南，它是变异最多的一种基因型。

C型主要流行于东亚、如中国、日本、韩国、玻里尼西亚和越南、泰国；在我国，北方以C型为主，南方以B型为主；D型仅见于少数民族地区，如西藏、新疆。A型偶有发现，无E型和F型。A型主要分布在西、北欧及北美洲和非洲中部；D型在全世界都有发现，但主要在地中海地区和中东地区流行，并延伸到印度；E型至今只在非洲有报道；F型发现在美国及玻里尼西亚、委内瑞拉等地。此外中美洲也有A、C、D型的发现；而在南非主要流行为A、D型。

4.HBV基因型和亚型的关系　HBV亚型与基因型的关系为：A型（adw2、ayw1），B型（adw2、ayw1），C型（adrg＋、adrg－、adw2），D型（ayw2、ayw3），E型（ayw4），F型（adw4g-）。

在我国，慢性HBV感染者中亚型以ad1为主，基次为adw，进而推测我国流行的HBV株基因型主要为C型和B型，而随年龄的增长，adr亚型更占优势。

adr和adwr亚型HBV株型复制较活跃，推测是感染者不易清除体内病毒，并导致病毒迁延的原因之一。说明HBV亚型与其致病性相关，而亚型的区分并不能真正反映HBV基因组的差异，因此开展HBV基因分型检测可能对慢性HBV感染者的病程发展及判断预后有一定的帮助。

5.HBV基因型与基因突变的关系　HBV A1896突变出现受不同基因型筛选。尤其是基因型D的患者在A1896突变的选择下，更易发生持续性肝炎。2000年法国学者还发现A1896突变在D型的发现率比A型高。由于欧、美主要基因型为A和F，因此HBeAb（＋）的CHB较少，而我国、东南亚、地中海地区主要基因型为B、C、D型，因此HBeAb（＋）的CHB较多。Orito等，通过对50例日本B、C型CHB患者的研究显示：B型患者比C型患者HBeAg阳性率低，而HBeAb阳性率高。启动子nt1762的Ato-T和nt1764的G-to-A联合点突变则明显与C型、年龄≥35岁、重症肝病有关。近年来研究发现，疫苗的逃避变异的发生与E型关系密切。

6.HBV基因型与HBV复制的关系　周建良、吴诗品报道，通过检测CHB患者血清HBV基因型和病毒定量，发现不同基因型HBV复制水平有显著差异。C型、混合型HBVDNA水平高于B型、C型与混合型无显著性差异。提示C型HBV复制能力强。

CHB病情严重程度和活动性与病毒复制水平呈正相关。C型HBV水平明显高于B型，与B型比较，C型患者易慢性化，病情严重，易发展成为肝硬化或HCC，且对IFN抗病毒应答率低，预后差。

HBV基因型是影响HBV复制和感染后临床表现的重要因素之一。

7.HBV基因型与致病性及治疗的关系　HBV不同基因型有致病性差异。

Lindh等研究显示，基因C型与B型相比，前者与高A1896突变率及第1　762～1　764位TGA高突变有关。另外，C型携带者多为HBeAg（＋），且前C区仍为野生型。

Kao等报道，B型、C型为我国台湾地区的主要流行株，其中50岁以上的肝硬化和HCC患者与同年龄组的AsC比较，基因型C在前者中占主要地位；而50岁以下的HCC与AsC比较，B型在前者占主要地位，而在35岁以下的HCC患者中差异更显著（90%为B型）。1998年范金水等对我国8个城市HBsAg阳性和阴性HB患者的病毒亚型和基因型用测序法进行分析，HBsAg阳性和阴性HB的HBV基因型均以C型为主，其次为D型、B型，未发现基因型E、F或新的基因型。张欣欣等，对35例HBeAg（－）的HB患者进行IFN治疗中发现，A型患者比其他基因型的患者对IFN有更好的应答率，且不依赖先前ALT的水平和IFN的剂量。

HBV基因分型为HB的临床和分子流行病学研究提供了有力工具。然而，姚刚等认为在我国大部分地区HBV-DNA基因型目前不宜作为预测IFN治疗效果的指标。李庭明等认为我国HBV基因型以B、C为主。疾病重度与病毒基因型无关，IFN治疗效果与基因型也无关。