自然物种普遍存在变异，变异是生物适应环境生存的重要方式，对遗传进化是很重要的。病毒有非常高的复制率，在传染的过程中经历难以计数的传代，因而最常发生基因变异。所有原型病毒或称野毒都包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。病毒变异是指基因型以外的改变。
变异病毒的生物学特点有：逃避自然发生或疫苗产生的免疫、对药物引起耐性、改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性。
人体感染变异病毒与感染原型病毒后，所引起的免疫应答不同。过去对HBV感染，常以不同的免疫状态来解释不同的临床表现。近年来由于分子病毒学的进步，发现HBV变异与临床关系密切，不同的免疫状态不仅取决于感染者本身的遗传素质，也与病毒的分子状态相关。
变异的毒株可不同程度地逃避宿主的免疫攻击，病毒变异是发病机制的重要因素；变异病毒异常表达及其引起宿主的异常应答，可有血清标志物不典型表现。在慢性HBV感染的过程中，变异可自发或在治疗后发生，是较为常见的现象。
1.HBV变异的发生 HBV较易发生变异是由于：①HBV的复制由RNA中间体反转录成负链DNA，反转录是利用病毒本身的DNAP进行的。DNAP缺乏校对酶活性，发生核苷酸替代变异难以修正，造成复制过程中的反转录失真。②HBV的ORF有重叠、调节因子也与基因序列重叠，同一核苷酸的错误，可使不同编码蛋白变异。
2.HBV变异类型 HBV变异有如下几种类型。
（1）点突变：是最常见的变异，单个核苷酸被代替。点突变的累积形成HBV的不同亚型。
（2）缺失：单个核苷酸或部分长短不一的序列缺失，如发生ORF迁移，可引起生物学功能的重要改变。
（3）重复：一小段序列在基因中再次复制，可以正向或反向重复，可能是病毒在遥远的过去所发生的重复变异的结果。
（4）插入：一个或多个核苷酸插入，可发生ORF迁移。亲肝DNA病毒的X基因，可能是过去某一时刻插入的来自宿主的序列。
（5）重组：是在同一个细胞内的不同毒株间基因交换的结果。
（6）重排：同时有缺失和插入，重排序列可致明显的生物学功能的改变。
3.体内HBV变异的分布 不同毒株在体内分布大体相同，血清与肝内的病毒对比，在近90%的病人中较一致；血清和单个核细胞中的HBV感染可相互独立。
4.HBV变异毒株的传播 病毒的传播依赖其外膜蛋白对细胞的附着和侵入，稳定的HBV变异株，经体外转染和猩猩实验感染表明仍能复制；但一般变异毒株的病毒蛋白分泌较少在细胞积聚，故一般变异株传染性较弱。只有少数较稳定的变异株，可在小范围内传播。
母婴传播的病毒同源性调查较能明确阐明其传播关系。母亲感染的毒株群体中只有一小部分传播给新生儿；母亲感染的少数毒株可成为新生儿感染的优势株；新生儿还可出现新的毒株，未必是其感染后新出现的变异株，可能在母亲的病毒群体中所占过少难以检出，而在新宿主内得以扩增。提示变异毒株的传播按其生物学特性而有所选择。在慢性HBV感染的个体中，常发现有多数异质的毒株；而在急性感染的毒株比较单一。提示病毒在人体内的演变，原型毒株逐渐减少而变异毒株逐渐增多，尚无证据推测不同毒株群体是由重复感染所获得。
5.HBV变异与临床关系
（1）S基因区变异：HBV的S基因区变异可引起HBsAg亚型转变及血清HBsAg（－）乙型病毒性肝炎，并使HBVac和HBIg保护无效。
邱望龙等报道，HBsAg（－）的HBV变异株感染：①免疫接种个体HBV的“突破”感染，变异的HBsAg抗原性下降，不能与单克隆抗a抗体及疫苗接种抗体或恢复期血清抗体结合或结合力下降，从而产生免疫逃避株感染。这种变异株多在同时接种HBVac和注射HBIg的儿童中检出。②HBsAg（－）HBcAb（＋）或HBsAb（＋）的HBV变异株感染，由于改变了HBsAg抗原性，使现行的多克隆试剂不能检出。③HBV感染血清标志物全阴性的HBV变异株感染，变异抑制了HBV-DNA的复制和表达，导致低水平HBsAg和HBcAb，用常规免疫学方法不能检出。
（2）P基因区的变异：P基因区中的YMDD基序段有很高的酶活性，在病毒反转录酶序列中最保守，是目前研究的热点。
张景遥等报道，拉米夫定（LMV）治疗的患者中，已检出基因变异的HBV毒株，这些HBV变异株在其编码HBV聚合酶的基因中发生了变异，并在体外对LMV不敏感。目前的观点认为：这些变异在应用LMV之前即已存在，但极少检测到。在应用LMV后由于野株被抑制，变异株成为优势株，才被检出。服用LMV 6个月后有YMDD变异株被检出，并随时间延长不断增加。服用1年时为12%，2年时为49%。
基因测序分析显示：HBV基因组中的自发变异为在YMDD基序中及其附近的三组变异，见表2-1。
（3）变异株对临床表现的影响：Lai等报道，发生变异后，部分患者表现为HBVDNA升高伴肝转氨酶升高，但其升高水平低于治疗前水平。肝组织学与变异前相比未出现恶化。
CHB应用LMV治疗多有病情改善，但在那些纤维化程度重或肝硬化患者，产生耐药株时有发生突然肝衰竭的危险。
表2-1 YMDD变异的类型
F.苯氨酸；L.亮氨酸；A.丙氨酸；Q.谷氨酸；Y.酪氨酸；M.蛋氨酸；D.天冬氨酸；V.缬氨酸；I.异亮氨酸
（4）X基因突变可使HBxAg合成障碍。前C基因突变是最常见的变异，基因组的nt1896的G→A点突变，使色氨酸（TGG）变异为终止密码子（TAG），这时的HBV仍有感染性，虽然不能再产生HBeAg，但仍可表达HBcAg。可继续复制形成持续的病毒血症。临床表现为HBsAg（－）／HBeAb（＋）的HB，甚至引起重症肝炎。C基因变异常发生前C变异之后，大都出现在免疫活动的病人，并与基因型相关，推测C基因变异可能与病变活动和感染清除有关。
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