无症状慢性乙型肝炎病毒携带者

以往文献中对HBsAg携带、HBV携带者、HBV感染者的含义常有混淆。

HBsAg是HBV复杂的抗原系统中的表面抗原，其本身不能表达HBV的全部生物活性。HBV感染者应含括：HBV既往感染者、非活动性HBsAg携带者、无症状慢性HBV携带者（AsC）及HB现症患者。其中无症状慢性HBV携带者，人数众多，临床表现复杂、治疗难度大、医界十分重视。

1.无症状慢性HBV携带者的概念　无症状慢性HBV携带者是指那些在体内持续存在HBV6个月以上，无肝病相关的症状及体征、肝功能生化指标无明显异常、肝组织学检查没有或仅有轻度炎性病变的慢性HBV感染者。其血清或肝组织内存在HBV，血清学HBV标志可有如下表现：

（1）HBsAg（＋）、HBeAg（＋）、HBcAb（＋）、HBV-DNA（＋）。

（2）HBsAg（＋）、HBeAg（＋）、HBV-DNA（＋）。

（3）HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、HBcAb（＋）、HBV-DNA（＋）。

（4）HBsAg（＋）、HBcAb（＋）、HBV-DNA（＋）等。

无症状慢性HBV携带常呈现一种沉默的过程，在我国至少有1／3的成年人曾有过无症状急性HBV感染而获得免疫；大多数慢性HBV感染者亦无症状，仅少数被意外检出（图2－8）。然而，无症状慢性HBV携带者并非不存在进展性肝损害。在漫长的HBV携带过程中，可以由肝组织正常至肝硬化的不同病变谱；也可以由免疫耐受的高度感染状态至免疫清除的低感染状态。可见无症状慢性HBV携带者是一个内涵相当复杂的群体。

无症状慢性HBV携带者与有症状的CHB的区别，主要是前者的病情发展极为缓慢，活动性极为微弱。但是，无症状慢性HBV携带可自发活动成为有症状的活动性肝病；后者又可经部分免疫清除，使病变静息而重新成为无症状慢性HBV携带者。我国是HBV感染的高发地区，广泛存在的无症状慢性HBV携带者成为巨大的HBV储存库，作为传染源，对易感人群具有威胁性，母婴垂直传播、医源性传播、血液及血制品来源、幼托机构管理等，如何不被HBV感染都成为较难解决的问题。

2.无症状慢性HBV携带的发生　无症状慢性HBV携带的发生取决于HBV感染时的年龄，新生儿高达90%、2岁以内：75%～80%；3～5岁：35%～45%；6岁以上的儿童：25%；成人：3%感染HBV后成为无症状慢性HBV携带者。成人期的慢性HBV携带者发生在免疫抑制的病人。

我国的无症状慢性HBV携带者人数众多（约有1.2亿），其中主要来自母婴传播，可以垂直传播或水平传播。

围生期传播发生于分娩时的母婴传播，因产程中经胎盘的微量血液渗漏，或在阴道中与含病毒的血液和分泌物直接接触而发生HBV感染。新生儿可在产后1～3个月内HBsAg阳转；也可在宫内传播。张平等报道，HBV的宫内感染是造成出生后免疫失败的主要原因，过去一般认为产时和产后感染是母婴传播的主要途径，而宫内感染率较低，为5%～15%。但近年来研究发现宫内感染的发生不像过去认为的那样低，据报道，HBsAg阳性孕妇引产的胎儿宫内感染率：血清学诊断为20.0%，肝组织HBV-DNA检测为44.4%，并认为HBV宫内感染是HBV传播的主要途径。最近的研究证实，HBV在人体内的存活时间为36.6h，病毒在人体内的日更新率为48%。HBeAg阳性的母亲所生的婴儿，几乎均可被HBV感染，其中90%将发展成为无症状慢性HBV携带者。

成年期感染HBV，几乎都是急性乙型病毒性肝炎或急性亚临床感染。只是在一些免疫抑制的病人，如AIDS、恶性肿瘤、慢性肾炎、其他慢性消耗病症，或长期应用皮质激素、应用抗癌药物的病人中，可能是由于细胞免疫功能的降低，易于发生无症状慢性HBV携带。

在我国，老年期HBsAg的检出率逐渐降低，60岁以后约为5%，但HBsAb却保持在较高水平，约为40%，似处于HBV的低感染和高免疫状态，我国的老年人被HBV感染后，很少成为无症状慢性HBV携带者。低发病地区的老年人因免疫功能低下，暴露后易受感染，感染后易于形成无症状慢性HBV携带者。

3.无症状慢性HBV携带的自然史　AsC常持续数十年，可经历不同的阶段。从自然史的观点区别其传染－免疫状态，可能阐明临床和流行病学中的某些问题。

（1）AsC的感染过程：慢性HBV感染的早期HBeAg阳性、HBV高复制水平，而病变轻微，这一免疫耐受期在母婴垂直感染者格外的长；免疫耐受性随时间延长逐渐消失，表现为HBV感染的活动期，病变活动的久暂决定病变是否发展为肝硬化，母婴垂直感染者活动大多较轻而迁延；最后有病毒复制的细胞被清除，HBeAb血清转换，肝内炎症静息，因而，AsC的自然史经历3个时期。

①免疫耐受的高复制期（免疫耐受期）：此期内，HBsAg保持稳定的高水平，血清内HBeAg、HBV-DNA阳性；肝内均存在复制型病毒，大量HBsAg（＋）在肝细胞广泛分布；提示HBV在肝细胞间的活跃传布；HBcAg呈胞核或胞质表型，标志病毒的活跃复制。但肝细胞上HLA-1抗原表达微弱，血清ALT水平正常，肝组织学无明显异常。

②活动应答低复制期（免疫清除期）：在此期，HBV抗原特异——胸腺细胞出现，T细胞对靶抗原开始应答，肝细胞膜的组织相容性白细胞抗原（HLA-1）表达增强，细胞毒性T细胞（CTL）破坏HBV感染的肝细胞。临床特点如下：一是ALT／AST持续或间歇升高，ALT在肝炎发作时升高至少应超过200U／L或5倍ULN。还可出现胆红素升高或凝血酶原时间（PT）延长，在严重病例中可出现血清甲胎蛋白（AFP）的升高，峰值常在ALT出现升高后的3～4周出现。ALT与AFP的峰值相差1～2周。血清HBV-DNA＞103～105IU／ml，一般低于免疫耐受期，在ALT升高前往往先出现升高，随后下降。在HBeAg阳性患者中，甚至可出现HBeAg阴转与HBeAb血清转换。二是在CHB急性发作的病例中，肝活检常提示为小叶性坏死炎症改变，严重者可见桥样坏死。血清AFP水平与桥样坏死存在明显相关性，在AFP＞100ng／ml的急性发作患者中，80%的病例存在显著的桥样坏死。因此，可将AFP＞100ng／ml作为桥样坏死的标志。三是HBeAg自发血清转换：在HB的自然史中，血清HBeAg转换是非常重要而有价值的事件，然而未经治疗而发生自发性血清转换的比例极低（一般＜5%），但出现HBeAg血清转换的患者往往可获得持续性缓解，而且预后较好。因此，HBV-DNA阴性合并HBeAg血清学转换常被视为HBeAg阳性患者抗病毒治疗的终点。

现在已经知道至少70%～85%的HBeAb（＋）的人群中其血液循环中可被检测到病毒的DNA，以103～105IU／ml这一范围较具代表性，有时可更高。尽管这些HBV-DNA的水平相对来说较低，但却不可忽视。基于HBV病毒体较短的半衰期（大致为1d），这样的水平只有当存在持续不断的病毒复制时才能维持；因此，认为HBV在其病程后期进入所谓不复制阶段的观点也是不正确的。

③非活动或低（非）复制期（感染静息期）：此期表现为血清HBsAg低水平，HBeAg（－），HBeAb（＋），HBV-DNA检测不出（PCR法）或低于阈值，ALT水平正常；肝细胞HBcAg罕见，而仍能检出HBsAg，HBsAg（＋）肝细胞多呈集落性分布，提示含整合病毒的肝细胞的克隆性增殖。肝组织学无炎症或仅有轻度炎症，以反应性炎症较常见；少数为活动性炎症已消散的慢性肝病；个别可有炎症消散后的非活动性肝硬化。

低感染状态可持续不定的长时期，可能因整合型病毒无HBeAg表达而逃避了免疫清除。有些Asl血清HBsAg已消失，仅肝内有整合型病毒存在，是一种潜在的仅有基因组携带的Asl。

无论是围生期和婴幼儿时期，还是在青少年和成人时期感染HBV者，在其感染静息的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C区或C区启动子变异，HBV再活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型病毒性肝炎。

HBeAg阴性的HBV携带者是与众不同的一组病例。此类携带者的病毒DNA水平较低，ALT水平相对正常，预后也较好。然而，特别是在南欧及亚洲，至少有15%～20%的该种携带者ALT和血中病毒DNA的水平是升高的。此类携带者中，许多病例所携带的病毒存在阻止HBeAg产生的前C区突变或者C区突变。ALT水平持续异常与DNA水平升高的HBeAg阴性携带者被称为HBeAg阴性的慢性乙型病毒性肝炎，是当前广泛受到重视，应该予以治疗的一个亚组。

幼龄感染与成人感染的不同自然史表现：人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染的年龄是影响慢性化的最主要因素。每个AsC个例可能均经历自然的3个时期，每个时期持续时间各不相同。参照不同年龄组HBeAg检出率，儿童感染者占绝大多数，20岁前多数为HBV活跃复制的免疫耐受者；自发活动多发生在20～40岁。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，进而表现为完全不同的自然史特点与结局（图2-9）。

图2-9　幼龄感染与成年感染的不同自然史表现

慢性HBV感染尚未受到广泛重视的一个特点是其自然史处于动态变化。尽管在大多数病例中始终可以发现活动的HBsAg，但病毒DNA的滴度却趋向于随着时间而逐渐下降。一段时间之后，HBeAg亦有从血液中消失的趋势，相应的，血清中将出现HBeAb，在持续性感染的患者中，每年都以5%～10%的比例在进行着这一过程。HBeAg的消失常常发生在ALT水平有暂短上升之前或与之同时发生。显而易见，这说明此过程反映了免疫介导对受感染肝细胞的破坏作用。病毒血症的降低非常重要，可能与血清转化出现HBeAb同时发生。因此，HBV持续感染的自然史表明，在肝脏中存在对受感染肝细胞的不间断的免疫进攻——这种进攻通常不足以完全根除病毒感染，但可以减少受感染肝细胞数量，从而降低循环病毒的载量。

病程进展与生存率：儿童和成年HBeAg阳性的CHB患者中，于5～10年后发展成为非活动或低（非）复制期的比例分别为50%和70%。

HBeAg（＋）患者的肝硬化发生率高于HBeAg（－）者。对HBeAg（－）肝炎进行平均9年的随访，23%和4.4%分别进展为肝硬化和肝细胞癌。肝硬化病人的肝细胞癌年发生率为3%～6%，非肝硬化的发生率则低。

自发性血清HBsAg的阴转可能发生，通常预后良好。尽管肝细胞癌仍可发生，但发生率极低，除非在HBsAg阴转前已有肝硬化。

在HBeAg持续阳性的CHB患者中，无肝硬化、合并代偿期肝硬化以及合并失代偿性肝硬化者的生存率各异。CHB患者的5年生存率为66%～78%，亚太地区资料不充分，按照欧美的数据，失代偿性肝硬化患者的5年生存率低于代偿性肝硬化患者（14%比84%）。

肝细胞癌：HBV感染自然史的另一个特征是它与原发性肝细胞癌相关。慢性感染之个体具有的肝癌风险是非携带者的数倍至100倍；失代偿肝病与肝细胞癌患者的5年病死率明显升高至50%以上（图2-10）。

图2-10　亚太地区持续性乙型肝炎病毒感染的病程进展

（2）AsC的自发性活动：免疫耐受随年龄的增加而逐渐低落，病变开始活动，大多短暂、经过顺利；少数迁延、波动，发展为CHB；个别的突然急性活动，疑似AHB，甚至可发生急性重型肝炎。

有症状的仅仅是露出海面的冰山一角，自发性活动大多隐蔽。血清HBeAb转换可经1～2年的过程，有的HBeAb又可逆向转变为HBeAg。由于免疫清除不完全或病毒变异，在HBeAb转换后常低水平病毒复制，持续时间不一。

处于活动性免疫反应期中的AsC可仍无症状，血清ALT仅小幅度短暂升高。此种潜在的轻微活动性，可能在青年AsC中大量存在，由于采血检查不够经常，可能使一些表达其活动性的征兆被疏漏。

肝组织中可有轻度炎症活动，多为轻微病变，个别可有轻度界面性炎症，少数轻度CHB，甚至轻度活动性肝硬化。炎症坏死多轻微，肝病是轻度病变长期活动累积的结果。

（3）AsC的远期后果：骆抗先等报道，一组AsC随访7年结果表明：①约20%HBeAg、约5%HBsAg阴转，多为活动较急而明显者，感染趋向恢复；②多数活动较轻微，感染水平虽有下降，仍持续无症状携带；③少数长期反复活动（常是亚临床的），发展为各种慢性肝病。

多数AsC者在一段相当长的时间内，只要不重叠感染其他肝炎病毒，可继续无改变，有些甚至清除病毒而结束HBV感染状态。

黄湘虎报道，AsC的严重远期预后中指出，有些AsC可以长期反复亚临床活动，导致各种临床类型肝炎。一部分表现为携带者明显激活而发病，类似一次急性肝炎或重度慢性肝炎，甚至表现为亚急性肝坏死。实际上，我国当前的慢性乙型病毒性肝炎大多是自发性活动的AsC。而且，这些AsC者病变活动虽轻微，但反复的自发性活动，肝组织可发生纤维化，长期累积可潜在地发展为肝硬化。目前大多数失代偿的肝硬化亦是在“无症状”中发展而形成的。在有桥样坏死的慢性肝炎，不论有无症状，肝硬化的发生率约40%，年发生率近2%。轻微的炎症坏死亦可使整合的病毒基因重排和突变，可导致肝细胞癌，AsC死亡的病人中50%死于肝细胞癌。