过去认为乙型病毒性肝炎治疗使HBsAg清除，乙型肝炎病毒标志物（HBVM）消失或HBsAb出现，疾病即已完全康复。自1987年以来采用聚合酶链法（PCR）在恢复期患者的血清和肝组织中检出了低水平的HBV-DNA。现今研究已取得如下共识：①HBV可以在肝细胞内长时间隐藏；②HBV可以持续性低水平复制；③HBV基因组突变可以逃避机体HBsAb免疫；④常规检测方法发现不了的HBV低水平感染是乙型肝炎疫苗自动免疫失败的重要原因；⑤HBV基因组C基因和前C基因内突变可诱导异常的免疫反应而加重肝损害；⑥HBV低水平感染是某些特发性肝病的重要原因。
1.HBV低水平感染的概念及原因 HBV低水平感染是指急性乙型病毒性肝炎恢复后，慢性乙型病毒性肝炎自然阴转或经成功的抗病毒治疗后，HBsAg消失甚至已产生HBsAb，但血液和肝组织中仍可检出HBV-DNA，称HBsAg阴性的HBV感染，又称隐匿型或潜在型感染。
低水平HBV感染须用敏感的PCR定量法，在患者的血清中检出HBV-DNA102－3IU／ml。也有更低水平的HBV-DNA感染，血清中检不出仅在肝组织内检出游离的病毒基因组。用PCR法已在一些没有HBVM的患者中检出ccc-DNA和HBV-RNA，表明仍存在着病毒复制。
HBV低水平感染的原因有如下解释
（1）在慢性HBV感染期间HBV-DNA可能整合到宿主细胞的染色体内，导致病毒蛋白不能在血中表达。
（2）病毒颗粒与血液中的HBsAb结合形成免疫复合物，并以此形式存在于血液中。
（3）病毒可能以游离基因形式存在于肝内，而未进行转录复制。
（4）获取血清标本时，血循环中HBV病毒体水平正处于波动并下降到单克隆HBsAb捕捉／PCR扩增法能检出的极限之下。
2.HBV低水平感染的检测 检测HBV低水平感染，应用单克隆HBsAb捕捉法从血清中捕捉HBV病毒体，再用PCR法扩增病毒体的HBV-DNA。其主要步骤如下：
将高亲和力单克隆HBsAbIgM包被到固相载体株上。
加入待检血清，以捕捉在血清中的HBV颗粒。
冲洗固相载体株，以除去混杂的血清蛋白，防止其抑制PCR扩增。
加热95℃，使HBV-DNA从捕捉的病毒内释放出来。
以高度保守的HBV C基因或前C基因长度约20个核苷酸的片段作特异引物，启动PCR扩增，可以扩增单克隆HBsAbIgM捕捉到的所有病毒体HBV-DNA，包括野生株和突变株HBV-DNA。
本法快速、敏感而特异，能检出每200μl血清内少于10个HBV病毒体的核酸，其敏感性比HBV-DNA斑点杂交及单克隆免疫放射测定法（M-IRMA）至少高1 000倍。
当从血清或肝组织内扩增出低水平HBV-DNA后，可用限制性核酸片段分析法直接分析扩增出的HBV-DNA，能进一步排除因标本或试剂污染而可能造成的假阳性。
3.HBV低水平感染的检出率和持续时间 HBV低水平感染在人群中检出率占0.5%～1.0%。经过成功的干扰素治疗后为5%～10%。在HBsAg阴性而HBsAb阳性和（或）HBcAb阳性为25%。HBV低水平感染发生在急性特别是重型肝炎较少，在血清和肝组织中分别是10%和7%。HBsAg阳性的活动性肝硬化随访9年后自然阴转率为5%，在HBsAg阴转的患者中67%仍可检出HBV-DNA。
在急性乙型病毒性肝炎恢复以后长期随访表明HBVM消失后，大约55%患者血清中的HBV-DNA可存在10～30年。有研究显示在急性乙型病毒性肝炎恢复30年后在肝组织中仍可检出HBV-DNA。
4.HBV低水平感染的分子生物学基础 持久的低水平HBV感染的特点是在血液循环中有低水平的HBV-DNA，在肝组织只有少量肝细胞受累。用高敏感的PCR定量方法才能检出。
HBsAg阴性血清中有完整的感染病毒颗粒，患者的肝组织中可检出HBV-DNA和cccDNA。
HBsAg阴性感染中HBV基因变异是个重要因素，前S／S区变异HBsAg阴性者有很多报道。国内雷建华等对一例隐源性肝硬化患者的HBV S基因克隆及其序列分析研究，发现HBV S基因终止子突变，可导致HBsAg“a”决定簇完全缺失和血清HBsAg检测呈阴性。病毒变异是HBV低水平感染的分子生物学基础。
宿主因素：HBV基因的低水平复制可能与宿主的细胞因子在肝细胞内合成能力有关，这些细胞因子主要是肿瘤坏死因子（TNF-α）和γ－干扰素。他们在病毒基因表达反转录下调起主要作用，这导致了细胞内病毒基因表达的灭活。此外，还可以发生在某些人处于免疫抑制状态；也可能侵入的病毒活性低，不足以引起产生活动性肝病的免疫反应；感染时的年龄也是影响免疫系统状态的因素，因为不同年龄组免疫状态不同；此外，长期饮酒者可以下调HBV抗原的表达，这可以解释乙型病毒性肝炎合并酒精性肝病时部分可以存在HBsAg阴性，而HBV-DNA呈高滴度。
5.HBV低水平感染的临床意义 HBV低水平感染可表现为HBsAg阴性／HBV-DNA阳性。检测HBVM使输血后肝炎的危险已降到最低水平，但仍有1／10万的危险性，显然筛查HBV-DNA有临床意义，早期研究就已有HBsAg阴性，HBcAb阳性发生输血后肝炎的报道。黑猩猩动物实验也证实了这一点。尽管HBV病毒血症是低水平的，大量输血也可能致病。Huo认为慢性乙型肝炎病毒感染者即使在HBsAg清除以后，发生不良合并症的情况仍不罕见。HBV低水平感染对肝损伤的影响，多数研究证实不能导致明显的肝脏炎症。
对于HBsAg阴性原发性肝癌中HBV的作用有很多研究。在HBsAg阴性肝癌中检出了HBV-DNA，尽管是在少数患者肝组织中检出。尤其在HBsAg阴性、HBcAb阳性，没有肝硬化的原发性肝癌中发现HBV基因。HBsAg阴性原发性肝癌HBV的致病作用通过以下方面得到证实。
（1）在动物实验中土拨鼠感染WHV后，尽管血清WHV表面抗原阴性并出现抗体，仍有15%～20%发生原发性肝癌。
（2）HBsAg阴性HBV-DNA阳性的成人或儿童中，发现没有肝硬化的原发性肝癌。
（3）在血清HBsAg阴性，HBsAb阳性慢性肝炎患者中肝癌发病率高。而且从患者肿瘤组织中查到了HBV-DNA，HBV-DNA的致癌作用是肯定的。由于免疫清除或病毒在肝组织中整合而导致HBV复制水平的下降，在老年尤为如此。HBsAg清除（尤其在老年人群）并不一定都有很好的预后。
HBsAg阴性，HBV-DNA阳性者合并抗-HCV阳性者比较多，血清中可有20%～30%；肝组织中可有40%～50%。HBV基因在这些患者中持续存在可有几种临床表现。HBVHCV合并感染可以减少一种或另一种病毒的复制；可能增加肝病的严重程度；可能改变对干扰素的治疗反应；增加发生肝癌的危险性。
成人对HBV疫苗无应答者为6%～12%，我国广州的HBV疫苗无应答者中，用PCR调查潜在的HBV感染者占60%～70%，可能HBsAg阴性HBV低水平感染是我国HBV疫苗接种失败的主要原因之一。
一些原因不明的肝病，隐匿性肝硬化，其中相当一部分是HBsAg阴性的HBV低水平感染；已确诊的输血后丙型肝炎，也有10%～30%与HBV混合感染。
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