免疫损伤机制

尽管有人认为HBV及其HBsAg或HBcAg在纤维淤胆性肝炎（fibrosing cholesatic hepatitis）可能具有直接致肝细胞病变作用，但在大多数情况下，HBV在肝细胞内复制并不引起细胞损伤；HBV抗原诱导的细胞免疫反应是导致肝细胞损伤的决定因素，同时也是病毒被清除的主要途径。这两种截然相反的功能来自同一细胞-CD8T细胞，当病毒抗原多肽被组织相容抗原（MHC-1，即HLA-A，-B，-C）类抗原限制的CD8T细胞识别后，CD8T即获得了通过非致细胞病变性、细胞因子介导的抑制病毒复制而使HBV受染细胞恢复正常能力，又获得了通过穿孔素——Fas配体（FasL）和lFN－α介导的致死途径而破坏HBV受染细胞的能力。另外，还有自然杀伤细胞（NK细胞）的直接杀伤作用以及抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）也可造成肝细胞损伤。在急性自限性HBV感染者中，针对HBV各种抗原（HBsAg、HBeAg、HBcAg及聚合酶蛋白）表位的Th和CTL反应的典型特征是多克隆、多特异性，且活性强烈。这种反应与血清ALT峰值相一致，且先于HBsAg和HBeAg的清除及HBsAb的产生。相反，尽管个别的、HBV特异性的T细胞克隆从肝活检标本分离出并得到扩增，但慢性感染者HBV特异性免疫反应弱或检不出。目前的推测是，在慢性持续性HBV感染者中，HBV特异免疫反应太弱，不足以清除所有受感染肝细胞中的病毒，但足以持续破坏受染肝细胞，并引起肝脏慢性炎症。

CTL在清除HBV中起重要作有，但是这些病毒特异性细胞免疫反应同时介导组织损伤。在CHB患者中，外周血HBV特异性免疫反应活性低，但肝组织内免疫反应活性反应活跃。虽然肝细胞损伤继发于HBV抗原所诱导的细胞免疫反应，但肝内HBV抗原非特异性炎症细胞直接引起肝细胞损伤，表现为肝细胞的凋亡和炎性坏死灶。如在急性自限性HB患者，ALT峰值与肝内CD8T细胞肝内浸润相一致，提示这些细胞介导急性坏死性炎性肝病；在慢性HBV持续感染者中，HBcAg特异性T细胞的绝对数量在伴有肝损伤患者和无肝损伤患者间无差别，而抗原非特异的T细胞在ALT异常患者的肝组织内比在ALT正常患者更常见；最直接的证据来自HBV感染的转基因小鼠模型。静脉内注射HBsAg特异性CD8CTL可以诱导转基因小鼠发生急性自限性炎性肝病，而且特异性CTL的抗原识别是可检测到的最早的病理事件，由此触发被感染的肝细胞发生凋亡。值得注意的是，大部分肝细胞损伤不是由HBV特异性CTL介导的，而是由注射4～12h后浸润至肝内的抗原非特异的炎症细胞介导的。这些细胞包围HBV特异性CTL形成炎性坏死灶。CTL识别抗原后，释放细胞因子如IFN-γ、TNF等，引起抗原非特异性细胞（如呈巨噬细胞和NK细胞）浸润。由于输入的能引起上述一系列反应的CTL寿命有限、所诱导的小鼠肝炎是短暂的，也是非致命的。在CHB转基因小鼠模型中，如由HBV特异性T细胞引起的肝内炎性浸润持续存在，则可以诱导慢性坏死性炎性肝病，并最终形成肝细胞癌。