免疫清除机制

在急性HBV感染中，多种非特异性和特异性免疫反应被激活，并协同发挥作用以便达到病毒清除的目的（图3-1）。在急性HBV感染过程中，伴随ALT的升高，产生许多HBV蛋白特异性抗体，其中最关键的是HBsAb；同时出现针对HBcAg、HBeAg和HBsAg多种表位的强烈的CD4T细胞反应。MHC-Ⅰ类抗原限制的针对HBcAg的强烈CD4T细胞反应可以暂时性从血清中清除HBV，而且通过几种途径可能对最终控制病毒血症具有重要作用。首先，HBV特异性CD4T细胞，尤其是HBcAg特异性CD4T细胞辅助HBsAg特异性B细胞产生HBsAb。其次，HBV特异性CD4T细胞有助于诱导HBV特异性CTL活化，其动力学变化与CD4T细胞反应相平行。相反，慢性HBV感染者CD4T细胞反应和CTL反应弱，至少在外周血中如此。

图3-1　机体清除乙型肝炎病毒的免疫反应过程

最近应用HBV表位特异性的MHC-A2限制的四聚体致敏慢性持续性HBsAg阳性HBV感染者，不经培养扩增直接在体外分析肝内T细胞技术，可以在HBeAg阴性、病毒载量低、ALT正常且无肝组织学改变患者的血液和肝脏中检出特异于HBV表位的CD8T细胞，这些表位同样能被自限性HB患者的CD8T细胞所识别。在肝内能识别HBcAg表位CD8T细胞占所有肝内CD8T细胞的9%，并表达DR（HBV的X基因组的两个直接重复序列）标志，复制型HBV基因组（松弛环状DNA.rcDNA）在DR处不连续，即负链DR1的5′端与末端蛋白连接，正链DR2的5′端和RNA引物而不是正链3′端共价连接，而两者相距200～1　000个碱基；在血液中，CD8T细胞为静息细胞，但经IFN－γ刺激后出现快速细胞毒性增殖反应。在上述研究中，由于无1例患者显示出HBsAb中和抗体，提示这些肝内HBV特异性CD8T细胞有助于控制HBV复制，而更为重要的是，它们能在不引起免疫损伤的情况下控制病毒复制。此外，早在1996年就有人发现HBV特异性CD8T细胞反应能在不引起被感染细胞的破坏情况下清除HBV，由此引出一个新的观点，HBV特异性CD8T细胞功能在HBV感染中保护作用大于致病作用。

上述报道提示CHB不以完全缺乏HBV特异性T细胞为特征，相反，似乎在HBV特异性细胞和少量复制病毒之间存在一种平衡。类似的发现也见于急、慢性乙型病毒性肝炎临床恢复后数十年的患者，甚至在所有病毒抗原免疫清除后，有些患者还伴有中和抗体反应，并具有再感染的免疫力。临床恢复后HBV特异性CTL反应的强度与持续存在于血清和外周单个核细胞中微量HBV-DNA有关。因为CTL反应是特异于由被感染细胞合成的HBV非结物蛋白，上述现象意味着新的CTL需要微量可转录活动病毒的持续致敏。这些HBV特异性抗体和T细胞又反过来可以预防病毒的传播和再感染，从而控制残余的病毒。事实上，假如免疫功能受损，HBV可以再激活（如免疫抑制）或传播（如接受恢复期供者的器官移植可以感染HBV）。

在病毒清除方面，除了CD4和CD8细胞外，NK细胞也起一定作用。韩永年等曾观察到，CHB患者的NK细胞活性明显低下，随病情的好转，NK细胞的活性也随之增高。