乙型肝炎病毒免疫逃避机制

1.潜伏病毒　屏蔽部位与抗原性丢失：病毒通过潜伏在免疫系统不能触及的部位可以逃避免疫识别。HBV编码反转录酶，能将其DNA整合到宿主基因组上，从而免受免疫系统识别。典型屏蔽部位（即不受免疫节制的部位）是那些缺乏淋巴细胞的组织，如眼球的前房、脑和睾丸。转基因小鼠实验表明，尽管有些T细胞确实与HBV感染的肝细胞存在有限接触，但T细胞接近表达HBV蛋白的肝细胞受到肝实质密度的限制。现已确定全身多种器官都已检出HBV，但这些器官具有的微血管屏障可以阻止HBsAg特异的CTL接近和攻击表达HBsAg的肾脏或胰腺细胞。虽然潜伏在这些部位的病毒不引起免疫介导的组织损害，但提供一个再感染的潜在病毒库，促进病毒低水平清除期的持续感染。

逃避免疫监视的另一方式是通过抗原性的丢失。HBV前C／C基因的突变导致HBeAg的不表达，有效的去除免疫反应的一个关键靶位，从而“隐藏了病毒”。

2.逃避抗体反应　在许多感染中，针对病毒抗原的抗体导致免疫清除。在急性HBV感染中，结合HBV包膜蛋白的抗体导致免疫清除，一般认为针对HBsAg的抗体通过与游离病毒颗粒结合而清除循环中的病毒。也可能阻止病毒黏附易感细胞和被易感细胞摄取。许多研究显示，包膜基因突变株的出现导致HBsAg检测不出，而且在HBsAb存在的情况下形成持续感染。

3.干扰抗原加工和递呈　病毒抗原诱导宿主免疫反应，需经内源性或外源性加工、递呈途径、MHC－抗原－T细胞受体（TCR）复合物的形成、T细胞的激活及效应分子的释放等过程方能实现、其中任何一步骤的阻断都不能引起有效的免疫反应。病毒在进化过程中获得许多策略以逃避上述每一步骤，如表位近两侧氨基酸的突变影响多肽的加工，MHC-抗原复合物的构象发生改变影响病毒抗原向T细胞递呈等。

4.T淋巴细胞的免疫识别障碍　T淋巴细胞识别抗原需要MHC分子与抗原多肽结合和MHC-抗原复合物与TCR相互作用。抗原变异可引起T细胞对靶抗原识别障碍。假如氨基酸突变发生在锚定残基（锚定多肽于抗原结合槽的氨基酸残基），则这样突变干扰抗原与MHC结合；假如与TCR接触的残基发生突变，则影响T细胞的识别。Bertoletti等从2名 CHB患者体内分离到有C基因突变的病毒株。体外试验发现，患者对野生型前C基因表达的抗原具有HLA-A2限制性CTL反应，但对突变的前C基因表达产物无CTL反应。即患者体内存在针对野生型病毒抗原的CTL，但这种CTL对患者体内突变抗原的结合和识别能力下降，并因此不能产生对HBV的细胞毒活性。此外，突变抗原与TCR结合还可以抑制CTL对野生型病毒抗原的细胞毒作用，这种抑制作用并非是由于突变抗原与野生型抗原竞争TCR的结果，有人称为TCR拮抗作用。

5.激活T细胞的功能丧失　T细胞一旦受到抗原刺激则具有功能活性。大多数CD4＋T细胞分泌细胞因子，刺激细胞免疫反应（Th1）或体液免疫反应（Th2）。CD8＋T细胞表现出MHC限制的抗原特异性细胞毒性或分泌细胞因子，或两者兼而有之。但并非所有T细胞表位都是等价的。有些表位在绝大多数感染者中引起强烈的、多克隆的T细胞反应，而且其他表位免疫原性弱，也有些表位在体外实验中显示免疫原性。前者称为免疫优势表位，第二种称为免疫弱势表位，后者称为隐性表位。免疫优势表位的丢失足以使病毒逃避免疫攻击，从而形成持续感染。

免疫优势表位的最大限度刺激可能引起T细胞耗竭，因而T细胞在长期刺激后变得无反应性，甚至仅存在微弱增殖反应者亦如此。这一结果因高水平病毒血症而显著。此外，免疫优势T细胞接受长时间最大刺激可能导致T细胞因凋亡而死亡，仅留下识别弱势表位的T细胞。这些T细胞能够控制病毒复制，但不能清除感染——CHB患者T细胞反应的一种状态。

抗原特异性激活的T细胞可以通过清除抗原递呈细胞（APC）或其他抗体特异的T细胞而损伤宿主免疫反应。能够杀伤摄取HBV细胞的、肝炎病毒特异的HLA－Ⅱ分子限制的CTL，能以见于HIV感染中的类似方式清除APC。能抑制CD4T细胞增殖反应的、HBcAg特异性CD8细胞可以在CHB患者的肝脏中检出。总之，外源性和内源性抗原递呈途径并非完全排斥的，外源性HBsAg能够进入MHC－Ⅱ类分子加工途径，并杀伤HBsAg特异的CTL。

6.病毒蛋白作为免疫逃避的分子媒介　一但病毒感染形成，病毒蛋白的翻译和表达就会释放能够干扰宿主免疫的化合物，从而使病毒逃避免疫控制或清除。许多病毒采用这种机制以逃避免疫攻击。