甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒

慢性HBV重叠HAV或HEV感染可短暂抑制HBV复制，甲型或戊型病毒性肝炎痊愈后HBV又回转至原先状态。混合感染时肝脏承受较大的负荷，病变较重，可有肝组织融合性坏死、甚至发生暴发性肝衰竭。

我国是HBV感染的地方高流行区，其他肝炎病毒引起的肝炎也较常见，因此HBV与其他肝炎病毒混合感染（mixed infections）、尤其是与AsC的重叠感染（supeinfection）并不少见，传播途径相同的可发生同时感染（coinfection）。

（一）病毒与流行病学

1.甲型肝炎病毒

（1）病毒特点：甲型肝炎病毒（hepatitis A　virus，HAV）属肝病毒科，无外膜，20面体的核壳包裹的病毒颗粒。

HAV-RNA基因组为单一的正链，全长7　478个核苷酸。只有1个在nt734～7　415的开放读框（ORF），编码2　227个氨基酸前多蛋白。

HAV通过肠道，到达肝细胞而被吞饮，在细胞内脱去核壳。新合成的病毒蛋白和病毒RNA装配为新一代的病毒颗粒，进入小泡，由毛细胆管排出见图4-2。

图4-2　甲型肝炎病毒的传染和复制周期示意图
（引自：骆抗先.乙型肝炎基础和临床.3版.北京：人民卫生出版社，2006.）

HAV可传染黑猩猩；可在人和灵长类的上皮细胞系中繁殖。

HAV无致细胞病变性，肝细胞病变不是由病毒复制引起，而是由于T细胞介导的对感染的免疫应答引起的。

（2）流行特点：感染后不久发生病毒血症，持续至发病初期。在肝脏复制，进入胆汁，随粪便排出。传染性最强，即粪便中病毒峰值（可达108病毒颗粒／ml）出现在发病前2周中。黄疸后2周粪便中病毒逐渐减少。

HAV主要经水源和食物污染传播。1988年上海发生因吃毛蚶的甲型病毒性肝炎暴发流行，31万人发病，是历史上最大的一次流行。发病率：4　083／10万人口，20～40岁的占83.5%（姚光弼.临床肝脏病学.上海：上海科技出版社，2004：333）。

20年来HA的发病率已显著降低，但我国仍是地方流行区。幼儿经粪－口传播，有很高的感染率，大都是无症状感染或短暂的无黄疸型肝炎，从而获得终身免疫。

我国HAV抗体的总流行率81%，农村（84%）高于城市人群（73%）。在＜10岁的人群中抗体流行率随年龄而增高；＞30岁的人群中流行率稳定，说明HAV主要在儿童中潜在流行。

HAV由肝细胞吞饮，脱去核壳，新合成的病毒蛋白和病毒RNA装配为新一代病毒颗粒，进入小泡。由毛细胆管排出。

我国近20年中HAV的感染率已有明显下降，因而IgG抗-HAV年龄检出率后移。

当前社会卫生水平提高，传播方式已有很大改变。直接接触感染者的人－人间传播成为主要方式，由皮肤或黏膜接触粪便污染而感染。其他如旅行、性接触、毒癖都可传染；水源和食物性暴发已减少。传播途径分散，传播方式不“典型”，使HA疫苗在预防中变得重要。

2.戊型肝炎病毒

（1）病毒特点：戊型肝炎病毒（hepatitis E　virus，HEV）属野田村病毒科。20面体对称小球形颗粒，无包膜核壳包裹7.6kb的单一正链RNA。胆囊胆汁在排泄至十二指肠前可有高浓度的完整病毒，在粪便中的病毒颗粒常降解。

恒河猕猴可实验感染，接种病人粪便中的病毒颗粒，动物发生了急性戊型肝炎。其粪便和胆汁中也发现了与人类感染相同的病毒颗粒。HEV可能是一种人畜共患性传染病，已先后从猪、牛、羊、狗、鼠和鸡等动物中检测到病毒或其抗体，提示可能是其贮存宿主。家畜和野生动物、主要是猪和鼠可作为人类感染的贮存宿主，猪肥料可能污染水源或经近岸水污染甲壳类动物。

近年由世界各地分离的病毒，序列分析发现有8个基因型，其中亚洲基因型以缅甸株为代表，包括我国新疆（1型）；以后在广州鉴定出新的不同于新疆等地的毒株（4型）；对我国各地散发病例中分离的毒株均与此二型相近，统称中国基因型。

（2）流行特点：水源性暴发流行曾发生在新疆南部，1986年9月－1988年4月发病119　280例，病死707例，是迄今世界上最大的一次戊型肝炎流行；散发性HE各地都不少见，约占急性病毒性肝炎的8.6%。HEV抗体的总流行率为17.2%，各地分布不均（7%～46%）（庄辉，等.中华微生物和免疫杂志，1999，19：448）。

HE经粪－口传播，可能经日常生活途径，也有家庭聚集现象。临床类型和亚临床类型1∶1，临床感染随年龄增长而上升，多见于成年；亚临床感染随年龄增长而下降，多发生于儿童，故成人的发病率远比儿童高。人群中已有一定的免疫水平。调查现居我国台湾的健康人群，20岁以上384人中10.7%、20岁以下和小学生600人中0.3%可检出IgG抗-HEV，84%持续3～8年（lee SD，et al.Hepatology，1994，19：866）。

感染后血液检出病毒22～46d；粪便34～46d少数病人病毒血症可持续100d，故可能发生血液传播（Nanda SK，et al.Gastroenterology，1995，108：226）。

（二）混合感染的相互效应

1.混合感染发生情况　HAV或HEV重叠于HBV感染，只是因为均很常见，并无病毒生物学的相关性。

HA发病年龄有后移趋势，成人HA的发生率增高；HE多发生于成年，故与AsC重叠的机会不少。

在某些文化－卫生水平还较低的农村中，HAV或HEV的粪－口传播机制较易实现。可以混合存在这些病毒的标志物（包括现行和过去感染的标志物）。

因HEV的病毒血症时间较长，在静脉毒癖者和血液透析病人这类群体中HEV和HBV有较高的混合感染流行率。

2.相互作用效应

（1）病毒方面：对HAV和HBV同时感染的实验猩猩和临床病人观察，均未发现病毒间的干扰现象；慢性HBV重叠HAV感染则可能短暂抑制HBV复制：HBsAg滴度下降，HBeAg和HBV-DNA一过性消失，HA痊愈后HBV回转至原先状态。抑制HBV复制是由于HAV感染诱导细胞因子（主要是IFN－γ）的急剧增加（van Nunen AB，et al.liver，2001，21：45）。

（2）病变方面：HAV或HEV感染重叠于AsC与单纯感染无明显差异；重叠于CHB可能因肝脏承受较大负荷，病变较明显，如肝组织融合性坏死发生较重，临床表现可能ALT峰值较高，黄疸较明显，持续时间较长。甚至发生暴发性肝衰竭，病死率较高。

重叠HAV发生的暴发性肝衰竭，病死率较单一HA较高：上海1988年的暴发流行中约为6倍，美国1983－1988年的统计约为60倍，在肝硬化尤甚。为此，推荐在慢性HBV感染中接种HA疫苗，可以获得与健康人群相近的血清转换率，只是血清抗体的平均几何滴度略低，不良反应也略多。

HEV地方高流行区的印度调查，慢性HB肝病比一般人群的HEV感染率显著较高（Ramachandran J，et al.J Gastroenterol Hepatol，2004，19：134），亚急性肝衰竭病例中的混合感染比急性肝炎中的显著较多（Singal DK，et al.ibid，2001，16：A51）。任何病因的慢性肝病重叠HEV感染，多发生失代偿，出现腹水、脑病和肝肾综合征，病情危重。