乙型病毒性肝炎肝纤维化的诊断

肝纤维化是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织沉积，是炎症坏死等组织损伤的修复反应。

乙型病毒性肝炎肝纤维化的诊断，应具有慢性乙型病毒性肝炎（CHB）病史及慢性病程中的症状、体征，结合一般血液及生化学检查和肝纤维化（LF）血清学诊断指标、影像学检查，综合分析才能初步判定是否存在LF。最终确诊有赖于肝组织病理学检查，病理学诊断是诊断LF的金标准。

1.一般血液及生化学检查　较为有意义的标志物有血小板、凝血酶原时间或凝血酶原指数、γ－球蛋白、白／球蛋白（A／G）、总胆红素、ALT、AST、GGT、胆固醇及三酰甘油等。

2.LF的血清学诊断指标　临床应用的纤维化标志物应对肝脏具有高度特异性、灵敏性、准确性，并易于测定且为非创伤性。

目前临床检测的LF标志物主要是血清标志物，其中对血清玻璃酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）四项LF指标研究报道较多。范淑英等在“肝纤维化血清学诊断指标的临床评价”中报道：

HA，120mg／ml为正常，＞160ng／ml为肝纤维化，＞250mg／ml为肝硬化。

LN，正常为（50～80）ng／ml。

PⅢP＜12ng／ml为正常。

Ⅳ-C，正常为（30～140）ng／ml。

以上四项中二项或以上异常对LF诊断有提示意义。四项指标与白蛋白降低平行，但受AST／ALT的影响。

（1）玻璃酸酶：HA的水平随着肝炎的发展而变化，AHB→CHB→肝硬化逐步增高。血清HA水平在判断LF或活动性硬化性疾病时更为敏感。HA在目前所有LF血清学指标中被认为是诊断价值最高的一项，HA水平升高与ALT增高似无明显关系，但血清蛋白电泳中γ球蛋白升高或A／G比例倒置有显著相关性。

（2）层黏连蛋白：LN主要由肝星状细胞（HSC）和肝窦内皮细胞（SEC）合成，也可由纤维化肝脏的肝细胞合成。在LF和肝硬化时血清LN水平明显升高，并与LF程度呈正相关，血清LN水平是反映LF细胞外基质（ECM）增生的指标。LN存在非特异性问题，恶性肿瘤和胰腺疾病时血清LN水平也升高，从而使其应用价值受到一定程度的限制。

（3）PⅢP：目前多检测Ⅲ前胶原氨基酸端肽（PⅢNP）。Ebner等研究发现，血清PⅢP水平与LF程度呈正相关，提示PⅢP可反映肝脏中纤维组织的含量，PⅢP不仅可以作为LF程度指标，也可以被看作为反映LF进展情况的可靠指标，因为在非活动性肝硬化或较静止的晚期肝硬化患者纤维生成不活跃，它常在正常范围或下降。Giustina等研究发现，PⅢP水平与肝脏炎症、坏死有关，是活动性纤维生成的较好标志物，但与肝组织已有的纤维化积分无相关性，不是肝组织已有纤维化程度的指标。因为PⅢP主要反映活动性LF，临床上PⅢP在检测LF进展和评价抗LF药疗效方面应用较广。

血清PⅢP水平受多种额外因素的影响。因为生长可导致全身间质胶原的更新，幼儿可见PⅢP显著升高，故PⅢP检测对儿童LF没有判断价值。老年人也轻度升高，妊娠及患畸形性骨炎（paget）、硬皮病、类风湿病、系统性红斑狼疮时PⅢP水平也升高。目前对PⅢP能否反映LF的程度尚有争议，但动态检查PⅢP水平对判断LF的诊断和程度有较大价值，PⅢP持续升高往往提示慢性肝炎及LF的发展，下降则表明病情缓解或治疗有效。

（4）Ⅳ-C：Ⅳ-C型胶原为基底膜的主要成分，以前胶原的形式存在。LF时肝内Ⅳ-C明显沉积参与肝窦毛细血管化的形成。Ⅳ-C是反映LF严重程度的较为可靠的指标。但应注意，甲状腺功能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等亦有Ⅳ-C胶原降解异常。

3.LF的影像学诊断　目前作为LF的影像学诊断仍以B超最为常用，但还尚没有比较敏感和特异的指标。近来上海市LF课题协作组研究发现，B超检查肝包膜厚度、肝右叶最大斜径、门静脉主干管径、门静脉左支管径、门静脉右支管径、胆囊壁厚、脾长径、脾厚度、脾静脉直径、门静脉每分钟血流量参数、光点形状、胆囊形态等有变化时，常常提示已出现LF，这些指标可作为判断LF较有用的指标。而CT／MRI仅发现肝被膜及脾脏体积与肝纤维化有关，提示B超较CT／MRI在LF诊断中似乎有更大价值。

4.LF的组织病理学诊断　通常所指的组织学检查是指常规病理学检查，是诊断LF可靠的方法和“金标准”。

（1）纤维增生性肝病的诊断参数：Popper及有些作者依据肝组织生化与形态改变的关系，将LF分为3期。

①早期：有肝细胞坏死或炎症性反应，但大体结构基本正常，可出现Disse腔毛细血管化伴相应ECM组分改变，HSC增殖，此期为肝结缔组织合成增加，肝组织脯氨酸羟化酶活性在很早期就出现增高。

②纤维增生活跃期：活动性纤维隔形成，HSC增殖和活化，淋巴细胞、浆细胞浸润的纤维隔伴同新生的纤维组织自门管区广泛伸入肝实质，此期ECM合成和降解均活跃，肝组织半乳糖羟赖酰葡萄糖转移酶活性常见增高。

③后期：桥架纤维化伴小叶结构紊乱，纤维隔和再生结节间的连接模糊不清，此期结缔组织转换增加，ECM变性，Ⅰ型胶原显著增加，肝组织常见N－乙酰－氨基葡萄糖苷酶增高。

（2）组织学活动指数（HAI）：目前最常用的为Knodell的积分系统（表6-1），慢性肝炎和LF的HAI通常＞6。

表6-1　Knodell系统：肝组织学活动指数（HAI）评分系统