乙型病毒性肝炎肝硬化的诊断

肝硬化（cirrhosis of liver）是由各种原因所引起的肝细胞变性坏死、肝组织弥漫性纤维化、残存的肝细胞增生形成再生结节、最后假小叶形成为特征的慢性肝病。其形态学定义为弥漫性肝纤维化伴有异常结节形成。仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成（先天性肝纤维化），或仅有结节形成而无纤维化（如结节性再生性增生），均不能称为肝硬化。

引起肝硬化的病因，国外以酒精中毒多见，在我国以病毒性肝炎为主。能够引起肝硬化的病毒主要是HBV、HCV，而乙型病毒性肝炎，尤其是慢性活动性乙型病毒性肝炎，10%～15%的患者可能在5～10年发展成乙型病毒性肝炎肝硬化，少数重型乙型病毒性肝炎可在3～6个月便发展成大结节性肝硬化。

乙型病毒性肝炎肝硬化的诊断依据包含有乙型病毒性肝炎病史或HBV感染史及相应的乙型病毒性肝炎肝硬化的临床表现、实验室检查、肝纤维化的检测、免疫功能检查、影像学检查、内镜检查、腹腔镜检查、肝组织学检查。肝穿刺组织检查是诊断乙型病毒性肝炎肝硬化的“金标准”。

（一）临床表现

通常肝硬化的起病隐匿，病程发展缓慢，病情也较轻，可潜伏3～5年或10年以上，少数因短期肝细胞大片坏死，3～6个月便可发展成大结节型肝硬化。目前，临床上仍将肝硬化分为无症状性肝硬化、代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化，但两者的界限常不清楚。

（二）实验室检查

1.血常规　在代偿期多正常，失代偿期有轻重不等的贫血，多是正红细胞、正色素性贫血。脾功能亢进时白细胞和血小板计数减少。

2.尿常规、粪便常规检查　代偿期一般无变化，有黄疸时可出现胆红素，并有尿胆原增加。有时可见到蛋白、管型和血尿，合并糖尿病患者尿糖增高。

失代偿期患者尿钠排出减少，甚至＜10mmol／L，尿钠／尿钾比值＜1.0。尿中类固醇的排出明显减少，而雌激素及酚类固醇的排出量增加。

粪便隐血试验明显阳性，表示有消化道内出血。

3.肝功能试验　代偿期肝硬化的肝功能试验大多正常或有轻度异常，失代偿期患者多有较全面的损害。

重症患者血清胆红素有不同程度增高，出现较深的黄疸是活动性肝硬化的特征。血清胆红素高于50μmol／L表示肝功能已经失代偿，提示肝细胞炎症坏死已超过其再生能力。如果出现黄疸而ALT及AST正常时，表明肝脏摄取、结合与排泄胆红素的功能已耗竭，这种黄疸稽留难退。血清胆红素持续上升，提示肝细胞进一步坏死，病变活动且预后不良。

AST与ALT，肝脏AST与ALT活性分别高出血清中的7　000倍和3　000倍。ALT仅存在于胞质，AST具有胞质和线粒体两种形式。循环中的总AST半衰期为（17±5）h，而ALT的半衰期为（47±10）h；线粒体AST的半衰期平均为87h。

血清ALT、AST增高不是肝硬化的特征，更不是肝硬化失代偿的表现，虽然可以反映病变的活动性，即有无肝细胞的变性与坏死，而不能代表肝脏的储备功能。肝硬化时一般常有轻、中度增高，以ALT增高较显著，肝细胞严重坏死时则AST常高于ALT。AST／ALT比率肝硬化患者高于非肝硬化患者。在从非肝硬化中区别肝硬化患者，比率≥1的特征性100%，敏感性约50%。此比率与肝组织穿刺的纤维化分期呈正相关，与炎症活动性和其他生化指标无关。AST／ALT比率≥1提示肝硬化，在肝硬化患者中，近20%除AST／ALT比率≥1外无其他提示慢性肝病的临床或生化特征。

血清总蛋白正常、降低或增高。血清白蛋白的高低是反映肝脏合成代谢功能或储备功能的重要指标之一，也是诊断肝硬化及判断预后的指标。病变活动时，由于消耗增多及合成减少，可出现明显的低蛋白血症；白蛋白降低至25g／L以下预后不良，降至20g／L以下时提示近期预后不良。肠道细菌产物未经Kupffer细胞充分过滤，各类抗原分子充斥血液中可以刺激B淋巴细胞生成大量的IgG，使球蛋白增高。白蛋白降低／球蛋白增高与病的发展一致。并且血浆白蛋白降低合并白蛋白／球蛋白（A／G）比例倒置对肝硬化诊断最有意义。在血清蛋白电泳中，白蛋白减少，γ－球蛋白升高。此外，肝硬化病人血清β2－微球蛋白升高。

凝血酶原时间（PT）或凝血酶原活动度（PTA）也是反肝脏储备功能的良好指标。在肝硬化代偿期正常或PT不超过正常对照的3s；失代偿期则有不同程度延长，PT延长越明显，反映肝细胞坏死越严重。超过正常对照4～6s时，肝实质损害已较明显，超过正常对照1倍时，预后不良，经注射维生素K亦不能纠正。有报道重型肝炎死亡组PT（平均30.1s）比存活组PT（平均19.4s）显著延长。

PTA下降越明显，病死率越高，肝坏死程度与PTA下降程度呈平行关系，PTA＜40%存

正常PTA为80%～100%。

血清胆汁酸（TBA），肝脏是体内惟一合成胆汁酸的器官。因此测定胆汁酸代谢可作为肝功能损害的有用指标。肝硬化时肝脏清除胆汁酸的功能降低，血清总胆汁酸浓度明显升高。正常空腹胆汁酸水平为5～10μmol／L，肝硬化患者胆汁酸＜20μmol／L者，1年的病死率为7%，而＞50μmol／L者病死率高达67%。

肝硬化时，胆固醇脂亦常低于正常，胆碱酯酶降低；而GGT、ALP可增高。

肝促凝血活酶试验（HPT），HPT在各型肝炎中检测发现，HPT活性值在慢性肝炎轻度、急性无黄疸型肝炎、淤胆型肝炎、急性黄疸型肝炎、慢性肝炎中至重度、肝炎肝硬化、亚急性重型肝炎依次降低，即病情越重，HPT活性值越低。在急性黄疸型肝炎极期，HPT活性值可下降到50%（正常HPT活性值为96.45%±15.1%），以后复查HPT值逐步恢复，提示肝病恢复且预后良好；若HPT值持续低下，应注意向亚急性重型肝炎发展。慢性肝炎活动期较静止期低，肝硬化失代偿期较代偿期低，肝硬化病人腹水减轻或消退后HPT值回升。

肝纤维化（LF）是各种慢性肝病发展成肝硬化的必经之路。玻璃酸（HA），肝硬化患者HA水平显著高于非肝硬化者。王宝恩等发现HA在肝硬化中的灵敏性为79.4%，特异性为80.5%。因此HA被认为是目前诊断肝硬化的最佳试验。

Ⅲ型前胶原肽（PⅢP），PⅢP是动态观察抗纤维化药物疗效的较好指标，较静止的晚期肝硬化患者因纤维生成不活跃，血清PⅢ水平反而不高。层黏蛋白（LN），LN在肝硬化时明显增高，敏感性98%，特异性91%。肝硬化患者的肝功能越差，LN的血清水平越高，提示肝脏对其降解减少。Ⅳ型胶原7S（Ⅳ-7S），对判断肝硬化的敏感性（79%）和特异性（82%）较高，是反映活动性LF的最佳指标。

任何一个血清学指标均不能全面的诊断和反映肝硬化，目前多数学者主张多个血清学指标联合诊断。

4.免疫功能检查　肝硬化时出现下列免疫功能改变：

（1）细胞免疫检查，可发现半数以上的患者T淋巴细胞数低于正常，CD3、CD4和CD8细胞均有降低。

（2）体液免疫发现免疫球蛋白IgG、IgA均可增高，一般以IgG增高最显著，与γ－球蛋白的升高相平行。

（3）部分患者还可出现非特异性自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等。

（4）病因为HBV者，血清HBV标志物呈阳性反应。

5.影像学检查

（1）食管静脉曲张时行食管吞饮钡X线检查显示虫蚀样或蚯蚓状充盈缺损，纵行黏膜皱襞增宽，胃底静脉曲张时可见菊花样充盈缺损。

（2）B型超声可提示肝硬化，但不能作为诊断的依据，而且约1／3的肝硬化超声无异常发现。常见肝脏影像增大，也可缩小，较常见为右叶缩小，左叶和尾叶增大；肝表面不光滑，不规则，甚至呈波浪状；肝实质常不均匀，在致密的回声区内光点增粗并分布不均，进而融合呈不规则斑点状。肝内血管模糊，变狭窄。门静脉主干内径＞13mm，脾静脉内径＞8mm，提示有门活率仅11.95%，而＞40%者为75%，PTA＜20%则无1例存活。脉高压。脾大未能在肋下触及者，B型超声可作出准确测量。

Fibroscan（FS）：用特殊超声设备测定肝脏弹性或僵度的方法，被称为瞬时弹性测定。由法国Echosens公司生产的测定肝组织僵度的专用超声仪名为Fibroscan。FS的临床应用引起广泛重视。

彩色多普勒超声检查可以测定门静脉的血流速度、方向和血流量。尽管不少研究发现肝脏超声半定量打分与肝组织纤维化分级有良好的相关性，但是，目前来说对早期肝硬化不够敏感，对纤维化的诊断难以定量化。

（3）放射性核素检查可见肝摄取核素稀疏，肝左右叶比例失调，脾脏核素浓集。

（4）CT和MRI检查可显示早期肝大，晚期肝左叶、右叶比例失调，右叶萎缩，左叶增大，肝表面不规则，脾大，腹水呈围肝一圈的低密度影，并不受肥胖、肠腔积气的影响。

6.内镜检查　可直接看见静脉曲张及其部位和程度，阳性率较X线检查为高。如内镜发现＞5mm的大静脉曲张伴红色征、串珠或结节状；穿刺测曲张静脉内压＞2.67kPa（20mmHg），曲张静脉壁张力＞8.00kPa（60mmHg），为食管－胃底静脉曲张破裂出血预测有价值的参数；在并发上消化道出血时，急诊胃镜检查可判明出血部位和病因，并可进行内镜下止血治疗，为上消化道出血提供了重要的诊断依据和有效的治疗途径。急诊胃镜检查能发现90%～95%的出血病灶，并发症的发生只有0.9%。

7.腹腔镜检查　可直接观察肝脏外形、表面、色泽、边缘及脾等改变，亦可用拨棒感触其硬度，直视下对病变明显处做穿刺活组织检查，对鉴别肝硬化、慢性肝炎和原发性肝癌以及明确肝硬化的病因很有帮助。

8.Child-Pugh分级　代偿期与失代偿期肝硬化仅仅是临床上对肝硬化患者肝功能的一个大概的分法，而且二者之间的界限很难划分。再者，失代偿期肝硬化患者的病情轻重差异也很大。为了更好的评估肝硬化时肝脏的功能，反映肝脏的代偿能力现多采用Child-Pugh分级（表6-2）。

表6-2　Child-Pugh分级

A级：5～6分；B级：7～9分；C级：10～15分。原Child－分级还包括病人的营养状态：A：良好；B：中等；C：差

9.肝穿刺活组织检查　肝穿刺活组织检查是对早期确诊肝硬化的必须检查，若见有假小叶形成，可确认为肝硬化。肝穿刺组织学检查诊断肝硬化的特异性近乎100%，但灵敏性约70%，说明仍有一部分患者漏诊，漏诊率约30%，尤其应用抽吸式穿刺针，常仅吸出肝实质，纤维组织遗留在体内。如果肝组织断裂呈块状，边缘附着相当量的纤维组织，提示肝硬化的可能。

慢性乙型病毒性病毒性肝炎防治指南对乙型病毒性肝炎肝硬化的临床诊断：乙型病毒性肝炎肝硬化是CHB发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。

（1）代偿期肝硬化：一般为Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功失代偿表现。可有门静脉高压，如脾功能亢进及轻度食管－胃底静脉曲张，但无食管－胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。

（2）失代偿期肝硬化：一般为Child-Pugh B、C级。患者常发生食管－胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清蛋白＜35g／L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度（PTA）＜60%。

亦可参照2000年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。